导言:自动免疫细胞被破坏的临床重要性

1型糖尿病(T1D)是一种慢性自体免疫障碍,其特点是胰岛素生成细胞在胰岛素的分泌上有选择地被破坏。这一过程通常在临床症状出现前的几年就开始,使自体免疫β细胞被摧毁成为T1D的核心病理事件。 理解这种破坏不仅仅是一项学术工作;它为诊断前症状T1D、在家庭成员中分泌风险以及使预防或早期疾病改变干预提供了最早和最具体的标记。 随着筛查方案在全世界扩展,对基本免疫机制及其留下的标记的了解,对于临床医生、研究人员和病人来说,这些标记变得至关重要。 文章深入探讨了β细胞的性质、自体免疫攻击、关键诊断标记以及这些见解如何转化为更好的护理。

全球T1D的发病率每年上升约3%,5岁以下儿童的发病率增幅最大。基于人口的筛查,如巴伐利亚的Fr1da和TEDDY[[3]](青年糖尿病的环境决定因素),表明自体抗体在临床发作前可被检测到。早期诊断降低了诊断时糖尿病酮酸化(DKA)危及生命的并发症,并打开了预防治疗的窗口。2022年,第一个疾病治疗药物Teplizumab的核准使得对可靠的诊断标记的需求更加迫切。

β细胞是什么?胰岛素工厂

β细胞生活在兰格汉斯岛,内分泌细胞群分散于胰腺中。 胰腺以外分泌功能 — — 食物消化 — — 其内分泌部分(只占器官的1-2%)最为出名,通过激素调节代谢。β细胞是岛上最丰富的内分泌细胞类型,约占其细胞的60-80%。 它们的主要功能是合成、储存和释放胰岛素,以应对血糖水平的上升。

胰岛素生产和分泌

胰岛素是一种由先质前胰岛素分泌出的两个链(A和B)组成的肽类激素,在β细胞内,胰岛素被包装成分泌的颗粒,在其中转化为胰岛素和C ⁇ peptide. 当葡萄糖通过GLUT2运输器被感应到并随后代谢时,β细胞去极化,使钙的流入引发胰岛素分泌. C ⁇ ptide以等分量的同分量被同分化,并成为内生β细胞功能的有用标志. 整个过程受到ATP ⁇ 敏感钾通道和钙 ⁇ 感通路等机制的严格调控;任何干扰都会损害葡萄糖 ⁇ 氨酸分泌.

β细胞质量和自制自制自制

在健康的成年人中,β细胞质量通过复制、新出世(由先天细胞形成)和活体化(被规划的细胞死亡)之间的平衡来维持。β细胞也可以通过数量和功能的扩大来补偿孕期或肥胖期胰岛素需求的增长。 然而,自体免疫攻击破坏这种平衡。在T1D中,活体化大于复制,导致β细胞质量的逐渐丧失。 一旦β细胞被摧毁,胰岛素生产就不足以维持规范化血症,临床糖尿病也出现。 NPOD(泛美管器官捐献者网络)计划中的自体化研究表明,即使在诊断多年后,一些β细胞仍能持续,从而增加再生疗法的希望。

与类型 2 糖尿病的比较

将免疫的-介于破坏与2型糖尿病中观察到的功能性β细胞衰竭形成对比很重要。 在T2D中,β细胞质量通常会降低,但通过代谢应激和酰胺沉积而不是免疫攻击。 自主抗体缺失,胰岛素抗药性主导了整个过程。 这一区分支持了自体抗体测试在糖尿病分类中的关键作用。

自动免疫过程:人体如何攻击自己

活体免疫β细胞破坏是一个复杂的多因子过程,通常在诊断前数年就开始。 它由免疫耐受力的崩溃所驱动,导致专门针对活体抗原的自反应免疫细胞被招募和活化。

遗传倾向

最大的遗传风险因素存在于人类白细胞抗原(HLA)区域,特别是HLADR3-DQ2和HLADR4-DQ8 hoplotypes。这些第二类分子向T淋巴细胞呈现抗原。携带两种黑细胞的人的风险最高。非HLA基因,如INS(胰岛基因)、CTLA4]、PTPN22IL2RA[,通过影响免疫调控和β细胞易感,进一步调节风险。其余50%的遗传风险归结于HLA基因,其余的遗传风险分数分布在了其他数十个洛西。 结合这些变体的多源风险分数现在被用于筛选新生儿,以备未来风险。

环境触发器

仅是遗传易感性是不够的;环境因素被认为可以引发或重新启动免疫系统。 拟议的触发因素包括肠道感染(如Coxsackie B病毒 ) 、 早期饮食因素(牛奶、谷分) 、 维生素D缺乏和肠道微生物的构成。 虽然没有单一的触发因素,但证据表明病毒感染和改变肠道免疫力的结合可能会破坏基因易感个体的耐受性。 分子模仿假说认为病毒性肽序列类似β细胞抗原,导致交叉反应活性T细胞。 最近的微生物研究将婴儿体内缺乏[-细菌物种与自体血清化风险增加联系起来。

细胞和分子机制

免疫自体攻击涉及先天免疫系统和适应免疫系统。胰腺淋巴结过程中的腺细胞和巨噬细胞,并将异体抗原呈现给天真T细胞。这种活化导致:

  • CD4+助推T细胞分泌活性炎细胞素如干涉细胞素----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
  • CD8+细胞毒性T细胞在识别出HLA类I分子在β细胞表面呈现的肽后直接杀死β细胞. 这些细胞主导了无休止的渗透.
  • B细胞产生自体抗体,也可以起到抗原的细胞,放大T细胞的反应. 其作用被抗CD20 B细胞耗竭抗体的Rituximab的部分成功所证实.
  • 调节T细胞(Tregs)其功能或数量在T1D中常有缺陷,未能抑制自体免疫反应. Treg-based疗法正在被调查.

这些免疫细胞渗入了岛内,这种疾病被称为 内膜炎 —— 细胞细胞、穿孔素和颗粒体的释放会导致β细胞的细胞死亡和坏死。 这一过程具有破坏性和进步性,尽管它可能发生在攻击和还原的浪潮中。 有趣的是,β细胞本身可以通过调节HLA类I类表达和释放化疗kin来做出贡献,从而进一步扩大免疫攻击。

自动免疫β细胞销毁标记

由于自体免疫过程留下了分子痕迹,在超高血糖出现之前很久就可以检测出几个标记,这些标记可以作为诊断和预测工具.

岛式自动抗体

自动抗体是最固定和最广泛使用的标记,在临床发作前几个月到几年出现,并通过诊断而持续存在。

  • ”Glutamic acid decarboxylase 65(GAD65)抗体 — — 存在于60-80%的新“ONSet T1D”患者中。 他们是测量最一致的自体抗体,并被用于GAD65“阿卢姆”疫苗试验。
  • Insulinoma's excited antogen'2 (IA ⁇ 2) 抗体 — 大约60-70%的病例中发现;更常见于更年轻的发作.
  • Zinc运输机8 (ZnT8)抗体[]——在60%-80%的患者中被识别;特别在更年幼的孩子中有用,有时是第一个出现.
  • Islet cell 抗体(ICA) — 一个传统但不太具体的免疫光谱检测方法,可以检测多个目标。ICA的概率是原始筛选工具。

自动抗体的数量与疾病风险密切相关。 有两个或更多Ab的人在10至15年内有>80%的风险发展临床T1D。对Abs的连续监测可以进行预症状T1D:第1阶段(XX2 Abs,规范的Abs),第2阶段(XX2 Abs,患有血糖性贫血),以及第3阶段(临床诊断 ) 。 标准化的化验,如岛式自动抗体标准化方案(IASP),确保实验室间可重复性。 最近,研究人员发现了更多的抗四聚苯二甲胺抗体,这可以作为第二线标记。

遗传标记

类似地,高血压-低血压-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分位数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数-分数数数数数数-分数-分数-分数-分数-分数-

以 Imune 细胞为基础的标记

最近的方法旨在直接检测自反应T细胞。使用MHC-tetramers的检测可以量化血液中胰岛素的特异性或GAD65-C特异性CD8+T细胞。这些T-细胞的反应往往与自体状态和疾病活动相关。然而,这些反应在技术上要求很高,在临床实践中尚不常见。还正在探索测量T细胞活化标记(如CD25,CD154)的流体细胞测量板。一个能预测进化风险的基于血液的T-细胞特征是一个主要的研究目标。

成像和功能标记

β细胞质量的非侵入成像仍然是一个挑战. 使用被放射标记的exendin'4(目标GLP%1受体)的聚苯乙烯(PET)释放通成像可以直观地显示β细胞,但解析和量化还在演化. 磁共振成像(MRI)在某些情况下可能检测出胰岛素炎,但敏感性有限. 在临床环境中,[ C ⁇ peptide水平[ 可作为剩余β细胞功能的金本标准. 低或缺C ⁇ peptide能将T1D与其他型糖尿病区分开来并表明高级的破坏. 混合 ⁇ metTT是评估被刺激的C ⁇ peptide的最可靠方法,并被临床试验用作主要终点.

新兴生物标志

正在开发的小说标记包括反映β细胞应激的循环微RNA,携带β细胞蛋白的外出物,以及DNA甲基化签名等. 例如,无甲基胰岛素基因(INS)DNA可以在β细胞死亡后被检测到血液中,提供持续破坏的直接度量. 这些"液态活体检查"方法最终可能补充自体抗体测试.

诊断意义和筛选应用

发现岛自体抗体改变了我们发现症状前诊断T1D的能力。大型筛选程序,如美国勘察网和德国Fr1da[,现在测试风险亲属甚至一般人口儿童。

  • 确定预症状T1D相(1和2),用于早期干预.
  • 预防糖尿病性克多酸症(DKA)在诊断时发生.
  • 提供进行预防疗法临床试验的机会。
  • 对家庭进行监督和管理教育。

对出现高血糖症的患者来说,测量自体抗体(至少是GAD65,IA ⁇ 2和ZnT8)是诊断性研究的一部分。 一个或多个AAbs的存在证实了自体免疫病原学,并区分了T1D与2型糖尿病,成人潜在自体免疫糖尿病(LADA)或一等致病性能。 这种区别至关重要,因为治疗模式差异很大;T1D需要胰岛素,而其他形式最初可能用口服剂管理。

美国糖尿病协会、国际小儿和青少年糖尿病学会(ISPAD)和世界卫生组织都建议对新诊断的疑似糖尿病患者,特别是儿童、非欧比斯成年人和有家庭史的人进行自体抗体检测。 诊断时发现多种自体抗体也表明β细胞快速丧失的可能性更高,而且胰岛素需求也更高。 此外,2型糖尿病患者中存在自体抗体 — — 类似特征 — — 也将有助于重新分类为LADA,这具有独特的治疗影响(早期胰岛素可能保持β细胞的剩余功能 ) 。

检查成本效益正在提高,因为自体抗体检测变得更便宜、更能多功能。 Fr1da研究报告称,在考虑降低DKA和早期诊断后提高生活质量时,2至5岁人口一般筛查具有成本效益。

对治疗和未来方向的影响

了解自体免疫β细胞破坏为旨在阻止或减缓治疗过程的治疗提供了合理的基础。 过去十年来,已经取得了重大进步。

治疗方法

唯一经批准的延缓T1D发作的疗法是抗CD3单克隆抗体teplizumab。在TNX-10试验中,单14天的teplizumab过程将从第2阶段到第3阶段的过渡延迟了2至3年的中位数。它通过调制效应器T细胞和扩大调控T细胞发挥作用。其他发育中的剂包括:

  • Abatacept (CTLA ⁇ 4-Ig) – 阻断T细胞的共刺激;在新诊断出患者中表现出了C ⁇ 活化剂的适度保存.
  • Rituximab (anti-CCD20) – 消耗B细胞; 瞬间减缓了β细胞的衰减.
  • ALEFAcept (LFA ⁇ 3-Ig)-目标记忆T细胞;不再可用,而证明'of ⁇ cept 成功.
  • Low-dose interleukin'2 – 旨在提升调控T细胞;第二阶段试验显示生物标志的变化.
  • 抗原特异性疗法,如口服胰岛素或GAD65 ⁇ alum,旨在诱发耐受性. 口服胰岛素预防的大规模第三阶段试验最近未能达到终点,但分组分析指导了未来的研究.
  • 巴里西蒂尼布 — 一个阻断干扰-伽玛信号的JAK-inhibitor; 新诊断出T1D的第二阶段试验显示C-活化剂保存.

所有这些干预措施在早期、先发性或新诊断的窗口使用时效果最为有效,以免失去太多的β细胞质量。 这突出表明了筛选和自体检测的迫切需要。

Beta 单元格再生成和替换

对于已经失去大多数β细胞的患者来说,努力的焦点是再生(比如干细胞分化为β-类似细胞)或移植。 虽然人类的岛体移植可以实现胰岛素独立,但免疫抑制和捐献者短缺限制了其使用。 封装干细胞-衍生出β细胞正在临床试验中,为没有终生免疫抑制的再生源提供了希望。 Vertex V ⁇ 880试验在T1D患者体内使用非封装干细胞-衍生出胰岛素细胞,据报告,在一些接受者中,即使是部分免疫抑制者,其内脏胰岛素生产也恢复了。

治疗与精密医学

任何单一的免疫-调节药物都没有实现长期免疫。 当前的研究正在探索针对多种途径的复方疗法 — — 比如IL-2抗CD3和Verapamil等代谢剂(这可以减少β细胞压力 ) 。 此外,生物标记-驱动分层(比如通过自体抗体类型、遗传风险或T-细胞特征)可以在未来允许个人化方法。 比如,对具有某些高血压基因型的人来说,节肢素更有效。 人工智能模型正在开发,以预测谁将取得最快的进展,以及哪一种疗法将发挥最佳作用。

结论:前进的道路

自动免疫β细胞破坏是1型糖尿病的决定性特征,也是在疾病前数年可以发现的强大诊断标志。从基本的β细胞生物学到免疫级联和它留下的自体抗体,这一过程的每一步都为早期诊断、风险分层和有针对性的干预提供了机会。 大规模筛查方案正在使预症状T1D成为现实,并且第一个延迟发病的治疗方法也获得批准。 随着我们继续破解机制并完善标记,预防1型糖尿病的愿景完全移向了更近的地步。 对于临床医生来说,理解这些标记不再是可选的了 — 这对于提供状态治疗和指导患者在抑制破坏性免疫反应之前的未来至关重要。

为了进一步阅读, 青少年糖尿病研究基金会为筛选和研究提供了极好的资源。 美国糖尿病协会 准则包括自动抗体测试建议, 裁判网为患有T1D的人的亲属提供免费筛选。 期刊《糖尿病护理》出版关于自动抗体标准化和临床试验的更新。NIDDK提供了T1D的病生理学的权威摘要。 TEDY研究网站提供关于环境触发因素的详细资料。