理解硒如何影响糖尿病心血管风险

糖尿病中的硒和心血管风险:科学启示

心血管疾病仍然是糖尿病患者发病和死亡的主要原因,约占这一人群死亡的三分之二。 尽管血糖控制、血压管理和脂低疗法是糖尿病护理的基石,但新出现的证据表明临床对话中经常忽略的矿物是硒。 这一微量元素,在数量上,参与了直接与糖尿病代谢和血管挑战相交的基本生物过程。 理解硒如何影响糖尿病心血管风险需要细微地研究其生物化学、糖尿病的具体病理环境以及影响人类健康的经常突起的剂量-反应关系。

硒的基本生化

硒主要通过将含有硒化物(21氨基酸)的蛋白质家族融合到硒化物中来,从而产生生物效应. 人类表达出约25种硒化物,其中许多作用于关键的酶功能. 硒化物中最典型的有:谷胱氨酸过氧化物(GPx1至GPx4),它催化过氧化氢和有机过氧化氢的还原,从而保护细胞免受氧化损伤. 另一种主要的硒化物,硫代红素还原酶,调节细胞内红氧化平衡并影响细胞扩散和发作性. 硒化物P作用为一种运输蛋白质,将硒从肝脏传到外围组织,而碘代碘化酶是甲状激素代谢所必不可少的.

由硒化酶赋予的抗氧化能力与心血管病理和葡萄糖代谢特别相干. 在血管内皮细胞中,过氧化谷粒能有助于中和正常代谢过程中和针对高血糖产生的活性氧物种. 没有充足的硒,这些保护性酶活性会下降,使细胞容易受氧化损伤. 然而,这种关系并非直线性. 最佳的硒化酶表达所需的硒浓度遵循了一种活性曲线:缺陷会损害功能,但一旦达到足够水平,额外的硒不会通过非特定地被加入蛋白质或通过生成活性硒物种而实际产生亲氧化效应.

氧化性应激和糖尿病:波动的元质环境

糖尿病催生出一种具有独特性、可产生氧化性损伤的代谢环境。 慢性高血糖症驱动着反应性氧物种的多条途径,包括葡萄糖自氧化、通过多醇途径增加通量、激活蛋白质血清C异构物以及超氧化物的线粒体电传链。 这种氧化性负担直接导致内皮功能障碍,这种症状的特点是血管分解受损、血管通透性增强、以及心血管事件之前的亲炎性、亲凝性内皮外皮型。

此外,糖尿病与低级慢性炎症有关,特别是粘膜肥胖症,导致亲发炎细胞皮的分泌增加,如肿瘤坏死因子-α和间列克金-6. 高级胶原末端产物在糖尿病状态下以加速速度形成,与细胞受体相接并进一步扩大炎症信号;这些炎症过程与恶性循环中的氧化应激相交:炎症产生氧化剂,而氧化剂通过核因子-Kappa B等对再氧化敏感的转录因子使炎症信号长期存在。

面对这些病理机制,硒的抗氧化剂特性似乎直觉地有利于有心血管并发症风险的糖尿病患者。 然而临床证据却讲述了一个更复杂的故事,研究报告了糖尿病中硒状态与心血管结果之间的保护性、中性甚至有害联系。

关于硒和糖尿病心血管风险的流行病学证据

大型跨区和预期组群研究研究了硒生物标记(主要是血清或等离子硒浓度,在较小程度上是硒蛋白P活性或GPx活性)与心血管终点在糖尿病患者之间的关联,结果明显不一致。

美国的健康和营养调查数据表明,糖尿病成年人的血清硒水平与所有原因的死亡率以及心血管死亡率之间存在着J-形状的关系,最低五分位数的硒参与者(大约为120克每升)和最高五分之一数的参与者(大约为140克每升)都表明,与中位数人群相比,死亡率风险更高,这种模式表明,糖尿病人群中缺乏硒和超量的硒都可能有害。

一份在营养 中发表的元分析审查了16项预期研究,共计超过15万名参与者,发现硒状态与心血管疾病风险之间的非线性关系,与中度硒水平相比,低和高硒浓度与2型糖尿病患者心血管事件增加有关,最佳范围似乎是每升120至130克的血清硒浓度,这一窗口大致相当于足够的超生理摄入量。

欧洲裔人的调查结果大体一致。 在法国SU.VI.MAX研究中,基线硒含量最高的参与者显示出2型糖尿病发病率上升的趋势,提出了高硒是否能真正促进而不是防止糖尿病并发症的问题。 德国的EPIC-波茨坦研究同样发现,高硒含量预测了糖尿病风险较高,尽管确定糖尿病患者的硒与心血管结果之间的关系不太明确。

这些流行病学模式突出了营养科学中的一个关键概念:微量营养素与健康结果之间的剂量反应关系可能是非莫名的,在一种接触水平上有益的可能是无动于衷的,在另一种接触水平上有害的;在硒和糖尿病心血管风险方面,解决真正的缺陷和补充高于充足程度之间的区别似乎在临床上至关重要。

高硒水平的潜在损害机制

认为过多的硒摄入可能增加糖尿病风险并可能加剧心血管并发症,这推动了机械学调查。 已经确定了几种可能的途径。

首先,高硒浓度可以通过对胰岛素信号的影响来诱发胰岛素抗药性. 使用肝细胞和二聚细胞的体外研究表明,一些补充剂中使用的一种硒酸盐,促进磷酸化碳氧基酶的表达,一种关键的葡萄糖酶,同时减少甘油素合成. 高水平的Selenoprotein P被证明会损害胰岛素刺激Akt磷酸盐,这是胰岛素信号级联中枢节点,这些发现转化为全身效应:在动物模型中,高于营养要求的硒补充会诱发高血糖性贫血,高血糖性,以及糖耐受性受损.

其次,过量的硒可以通过生成活性硒中间体来产生亲氧化作用. 在超生理浓度下,硒化合物可以催化硫醇组的氧化,促进超氧化基的形成并诱发内质再生应激. 在血管内皮衬里,这种亲氧化活性理论上可以加速而不是阻滞异生性增生.

第三,高硒摄入能破坏不同抗氧化系统之间的平衡. 高硒摄入能随着高原上硒摄入而增加过氧化物活性,但硒化酶P和硫代红素还原酶却随着高硒水平而继续上升. 这些硒化酶的分化调节可能会以不统一有益的方式改变细胞内红素自旋性. 一些硒化酶在表达过量时,实际上可以促进细胞生存途径,无意中支持血管平滑肌细胞的增生和形成心肌平板.

这些机制表明,在硒累累的个人中补充硒是美国这样的国家常见的情况,这些国家的硒摄入量已经足够了,但可能无法提供心血管保护,而且自相矛盾地增加风险。 糖尿病人群的潜在伤害尤其严重,因为那里的胰岛素抗药性能和氧化应激已经是血管病理学的驱动因素。

随机控制的审判提供的证据

随机控制的硒补充试验提供了最有力的推断证据,尽管糖尿病人群的现有数据仍然有限。 肿瘤预防试验 将1 312名参与者随机抽取至每天200克硒(作为硒化酵母)或安慰剂,最初是为了测试皮肤癌预防,但次级分析揭示出糖尿病意外发现。 在平均跟踪7.7年后,硒补充与2型糖尿病的风险显著增加有关(危险比为1.55;95%的置信间隔为1.03至2.33),这种影响在基准等离子硒水平最高的参与者中最为明显,支持了对已经足够个人进行补充可能特别有问题的观念。

单用硒和维生素E来预防前列腺癌的实验SELECT试验[同样发现只有硒的臂部糖尿病风险增加的不显著趋势。 虽然该试验没有专门检查糖尿病患者的心血管结果,但代谢影响直接关系到硒和糖尿病心血管风险的问题。

在糖尿病患者护理中发表的一次较小的随机试验,专门审查了硒补充(每天200克,为期三个月)对2型糖尿病患者代谢参数的影响。研究发现,与安慰剂相比,甘油控制、胰岛素敏感性或脂质特征没有显著改善。事实上,某些炎症标记表明硒组的恶化趋势并不明显。 虽然这次试验太短而小,无法评估心血管终点,但未能提供证据表明糖尿病患者的硒补充对心肌细胞增生有益处。

外部参考:[] 癌症营养预防试验糖尿病风险主要结果。

全部试验证据表明,多维他明和特异性补充剂(每日100至200克)中常见的剂量的硒补充剂并不能降低糖尿病患者的心血管风险,而且当服用硒补充剂的个人时,可能会增加糖尿病发病率,这些结论对临床实践和公共卫生信息具有重大影响。

实际影响:针对糖尿病患者的硒摄入建议

糖尿病中的硒状况和心血管风险之间的关系复杂,因此,一刀切的建议既不合适,也不安全。 相反,临床指导应当基于地理位置、饮食模式和基线硒状况来个性化。

成年人的硒膳食补贴建议为:每天55克,怀孕期间增至60克,哺乳期间增至70克;成年人的可容忍上位摄入量定为:每天400克,尽管在摄入量远低于这一阈值时观察到了不良代谢效应,特别是在补充性方面;糖尿病患者的最佳硒摄入量可能位于更窄的窗口内:足以支持硒蛋白表达和抗氧化剂防御,但不会高到导致胰岛素抗药性或亲氧化作用.

硒的饮食来源在浓度上差异很大,巴西坚果是已知最丰富的来源,单一坚果提供了68至91克的硒,尽管含量取决于生长地区的土壤硒含量。 海鲜、器官肉、肌肉肉和谷物也贡献了很大数量。 在美国,典型的饮食硒摄入量从每天100至200克不等,一般满足或超过RDA,没有补充。 欧洲部分地区和含硒贫瘠土壤的地区,膳食摄入量可能大大降低,在医疗监督下可以要求补充。

对于糖尿病患者,适用下列实际考虑:

• 避免补充硒,除非通过实验室测试,包括血清硒和全血GPx活性,记录出真正的缺陷
• 将巴西坚果的消费量限制在每天不超过一到两只,因为这些物质本身可以将总的硒摄入量推向超生理水平
• 注意许多多维他命配方含有50至200克硒;使用多份补充剂的糖尿病患者可能无意中会超过安全摄入水平.
• 考虑地理区域:美国、加拿大和日本等硒累累地区的病人不太可能从额外的硒中获益,可能面临伤害,而中国、东欧和新西兰等部分地区的硒累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累累
• 监测硒毒性的迹象,包括:脆钉和发型、蒜气味、金属味、肠胃不适等,以及严重情况下的外神经病和软化

硒状态临床评估

对硒状态的准确评估需要实验室测量,因为临床上的缺失症状并不具体,而且往往缺失,直到状态严重受损. 硒浓度反映了近期的摄入量,是最常用的生物标记. 硒浓度低于70克/升的等离子体表明与GPx活性降低有关的缺陷. 血浆中测得的Selenoprotein P反映了全身硒状态,对摄入量的变化比单是血清硒更为敏感. 全身的血脂活性提供了依赖于硒抗氧化剂的功能测量.

对于心血管风险高的糖尿病患者,特别是尽管有标准疗法但甘油控制不良的患者,如果饮食来源有问题或患者正在考虑补充,则对硒的评估可能是合理的,但是,鉴于大多数发达国家中坦率硒缺乏症的流行率较低,在缺乏临床怀疑的情况下进行例行检查是不合理的。

外部参考:] 国家卫生局饮食补充处:卫生专业人员的硒概况介绍。

新兴研究方向

需要进一步研究几个未回答的问题,以完善关于硒和糖尿病心血管风险的临床建议。

硒分泌的作用值得更多关注. 不同的化工形式的硒(硒甲基硫酮,硒基苯,硒基苯,硒基苯)具有明显的药效活性与生物活性. 多数膳食补充剂含有硒甲基硫酮或硒化酵母,但替代形式是否可为糖尿病患者提供更安全的治疗窗口,至今仍未被探索.

硒蛋白基因中的遗传多态性可能调节个人对硒缺乏和过量的易感性,基因中的可变性编码为:过氧化物过重1,过氧化物过重4,过氧化物过重4,过去蛋白P,和硫代红素还原酶都与酶活性改变以及对硒摄入的分化反应有关,基于过重蛋白基因型的个性化方法最终可以指导糖尿病患者的硒建议.

硒与其他微营养素,特别是碘、维生素E、锌和维生素D之间的相互作用,需要在糖尿病的背景下进行进一步研究。 营养素-营养素相互作用会深刻地影响生物利用率、代谢利用率和生物效应,必须在这一更广泛的框架内理解硒的影响。

最后,需要开展旨在测试有记录的硒缺乏症患者心血管结果的硒补充效果的临床试验。 此类试验应包括适当的样本尺寸、足够长的后续期以及对甘油和心血管终点的严格评估。

糖尿病心血管健康实用饮食指导

硒在糖尿病心血管风险的复杂情况中占据了特殊位置,但必须在支持代谢和血管健康的总体饮食模式中加以考虑。 地中海饮食、停止超速饮食(DASH)饮食方式和植物饮食模式都显示出糖尿病人群的心血管大有裨益。 这些饮食方式通过包括纤维、钾、镁和多酚在内的其他保护营养物质的基质内自然食物来源提供硒,避免了通过补充而出现的浓缩的硒接触。

对于关注心血管风险的糖尿病患者来说,重点应当是实现并保持已证明能够减少心血管疾病的饮食模式,如地中海饮食强调蔬菜、水果、豆类、全粒、坚果、橄榄油和中度鱼类摄入。 在这种饮食模式下,天然食物来源的硒摄入量有可能在大多数人的最佳范围内。 使用硒补充剂作为糖尿病心血管保护手段没有现有证据的支持,而且有可能导致伤害。

特定临床情景中的硒补充

可能存在一些临床情况,即糖尿病患者需要补充硒,尽管应当仔细评估这些情况。 胃肠道疾病综合征,如克罗恩病、短肠综合征或腹后外科解剖等患者尽管口服摄入量充足,但可能会出现硒缺乏症。 长期父母营养的患者需要用硒配方进行配方。 生活在严重硒缺乏土壤且无法获得进口食物的地区的个人也可能面临风险。

在这种情况下,补充剂应瞄准中度范围内的硒水平(硒含量为每升100至130克)并保持其水平,定期监测以避免过度射击,应使用最低有效剂量,一旦硒状态恢复正常,补充剂就应停止,不能建议对糖尿病患者进行无明显缺陷的例行补充.

外部参考: 硒和甲状腺功能:当前证据和临床影响(临床内分泌学和代谢学杂志)。

结论

硒在营养生物化学、葡萄糖代谢和心血管病生学的交汇点占据了复杂位置。 虽然硒在去甲蛋白介质抗氧化剂防御中的重要作用不容置疑,但糖尿病患者的去甲硒状态与心血管风险之间的关系遵循非线性模式,这种模式可以排除简单的补充性干预。 中度硒摄入与地中海饮食等饮食模式一致,支持最佳的去甲肾蛋白功能,并可能促进心血管健康。 然而,低高去甲硒状态似乎通过一种不同机制增加风险,这种机制涉及一种手的抗氧化能力受损,另一种作用是抗胰岛素抗药性,后者则会产生亲氧化效果。

对管理糖尿病患者的医护人员来说,关键的信息是谨慎补充硒。 临床努力不应通过综合补充来保证平衡饮食来源摄入足够而不会过多的硒,在出现临床怀疑缺乏时评估硒状况并避免补充硒累累体个体。 随着研究不断揭示改变单个硒要求的遗传、代谢和环境因素,个性化方法最终可能取代目前的人口水平指南。 在此之前,更多人不一定能更好地运用于硒和糖尿病心血管风险。

外部参考: 硒和心血管疾病:系统审查和元分析(BMJ Open).

外部参考:[]糖尿病预防方案(糖尿病护理)中的硒补充和2型糖尿病风险。