了解亚的斯亚贝巴疾病和糖尿病的遗传因素

诊断出艾迪生的疾病和糖尿病是临床上最具有挑战性的自体免疫内分泌病交集点之一。 虽然每个病症都独立地扰乱了激素的顺位性,但其共生性表明,这种更深层次的由基因驱动的脆弱程度超出了简单的机会。 理解这些遗传因素不仅对促进基本免疫学,而且对改善早期检测、风险分层和病人特殊管理都至关重要。 在这一全面探索中,我们审查了艾迪生疾病和一型糖尿病背后的共同遗传结构、它们之间的联系机制以及临床医生和研究人员对现实世界的影响。

艾迪生的疾病和糖尿病是什么? 更深的观察

艾迪森疾病(初级肾上腺素不足)

亚得逊的疾病是一种罕见的慢性自体免疫障碍,肾上腺皮质被人体免疫系统所逐渐地所破坏。 这种破坏损害了两种关键激素的产生:皮质醇和亚多斯特酮。 克多斯特醇对应应压、代谢和免疫调节至关重要;亚多斯特酮控制了钠和钾平衡,这直接影响了血压和水分状况。 症状往往比糖尿病更常见,但当它发生时,临床上却更显严重。

1型糖尿病

1型糖尿病(T1D)是一种免疫自发性疾病,免疫系统在这种疾病中瞄准并摧毁胰岛素的β细胞。 结果就是绝对胰岛素缺乏,如果不用外出胰岛素治疗,会导致慢性高血糖症。 第一次被称为“青少年糖尿病 ” , 因为它在童年和青少年时期的典型发病,T1D可以在任何年龄出现。 它的典型症状 — — 波罗尤里亚、多食虫、多药和无解释的体重损失 — — 反映了人体无法使用葡萄糖来获取能量。 经过几十年的研究,我们现在明白,T1D产生于遗传易感性、环境触发因素(如病毒感染)和抑制免疫反应之间的复杂相互作用。 全球T1D发病率每年上升了大约3-5 % , 在斯堪的纳维亚,其发病率最高。

自动免疫链接

艾迪生的疾病和一型糖尿病都属于器官自体免疫障碍。 在艾迪生的体内,靶器官是肾上腺;在T1D中,它是胰腺。 免疫系统的攻击是由自动抗原T细胞调解的,这些细胞承认自体抗原是异体。 在许多个体中,这两种病症并不是孤立发生的。 相反,它们一起出现,是一种更广泛的自体免疫综合征,最常见的是自体多分泌综合征2型(APS%2 ) , 也包括自体甲状腺疾病和淋病。 这些病症在家庭内部的聚集以及单胞细胞间高一致性强烈地表明遗传成分。

自动免疫疾病中的遗传因素:大图片

自动免疫疾病不是由单一基因引起的;它们是多基因的,意味着多种基因变异,每个变异都造成适度的风险增加。最大和最一致的遗传影响来自人类白细胞抗原复合体[,这个区域在6号染色体上编码了主要的同位素复合体(MHC)分子。这些分子向T细胞呈现出肽抗原,从而形成整个适应性免疫反应。HLA区域内的变异体可以促进有效的自耐性,或者增加自导攻击的可能性。

其他重要的遗传贡献者包括参与T-细胞调控、细胞基征信号和免疫检查控制等的基因。例如,在PTPN22中编码了管T-细胞受体信号的多态性磷酸酶,与多种自体免疫疾病有关,包括T1D、风湿性关节炎和系统性狼乳激素控制。同样,在CTLA(9)4(](一种降低T-细胞活化的蛋白质)和[IL2RA(间leukin-2受体α链)中,与自体免疫疾病风险增加有关。看来不同的自体免疫疾病状况的遗传结构重叠,解释了为何一个自体免疫疾病患者对另一个患者来说风险较高。

人类放克细胞抗原系统的作用

HLA系统分为I类(HLA ⁇ A,HLA ⁇ B,HLA ⁇ C)和II类(HLA ⁇ DP,HLA ⁇ DQ,HLA ⁇ DR). 二等分子对于将细胞外抗原呈现给CD4+助动T细胞尤为重要,它们协调了B ⁇ 细胞抗体的产生并激活了细胞毒性T细胞. 特定的HLA ⁇ DR和HLA ⁇ DQ Alleles已经与艾迪生的疾病和一型糖尿病都紧密地联系在一起.

在T1D中,最强的风险因素是HLADR3-DQ2和HLADR4-DQ8 hoplotypes。 携带一份副本会增加大约3⁄2倍的风险;携带两份(异性共通)会将风险增加15⁄2 0⁄2倍。 在艾迪生的疾病中,同样的病型会受到影响,特别是HLADR3-DQ2。 来自欧洲和北美的研究一致发现,与一般人群中约25 % 的相比,多达 70– 80%的 Addison 患者携带HLADR3-DQ2 hoplotypes。 共享协会解释为什么一个带有这种异性的人可能发展两种条件,或者依次发展。

机械联系涉及这些高分子能够呈现出由肾上腺和胰腺组织衍生出的特定自体-活性胺。 当基因受精的个人遇到环境触发物(如模仿这些自体-活性胺的病毒感染)时,免疫系统可能会发生交叉反应,从而引发最终会变成慢性的进攻。 这种现象被称为分子模仿,是HLA-关联自体如何启动的领先理论。

超常遗传因素:其他遗传因素

虽然高血压病毒占T1D基因风险的大约40-50%,而亚地森病毒的基因比例也相近,但一些非高血压病毒基因也有所贡献。

  • PTPN22(rs2476601 ):这个变体(R620W)会改变LYP磷酸酶中的关键氨基酸,会损害TQ细胞受体信号并增加T1D和Addison的风险. 它是最可复制的非HLA自体免疫风险变体之一.
  • CTLA ⁇ 4(CT60和+49 A/G):CTLA ⁇ 4的低表达会降低调节T细胞抑制自反应T细胞的能力. SNP与T1D和Addison的同源性甲状腺病有关.
  • IL2RA(rs41295061 ):这个基因编码了IL ⁇ 2受体的α链,这对调节T细胞发育至关重要. 降低IL ⁇ 2信号的可变性会损害免疫容受.
  • CLEC16A:这个基因最初在T1D基因组−全结合研究中被确定,它也与艾迪生和多发硬化有关。 它的功能涉及内分泌细胞的内分泌贩运,影响抗原的表达。
  • MICA和MICB:这些由应激素引起的韧带与NKG2D受体在自然杀手细胞和T细胞上相互作用. HLA区域附近的MICA基因多态性与Addison有关,尤其是也有T1D的患者.

使用大型生物库和基因组分析的全域关联数据进行的人口研究证实,艾迪生与T1D之间的遗传关联是自体免疫对子中最高的。 在自然通信[ 中发表的2022年研究报告称,T1D的多源风险分数可以显著预测艾迪生的疾病风险,反之亦然,支持一个超越HLA的共享遗传基础。

接下来,全国糖尿病和消化和肾病研究所(NIDDK)在 NIDDK – 糖尿病遗传学[中提供了1型糖尿病遗传学的概况。 此外,全国罕见疾病组织在 NORD – Addison's Disease 上维持了关于艾迪森病及其遗传协会的详细网页。

临床影响:诊断、筛选和管理

为什么巧合是一回事?

对于已经患有一型糖尿病的病人来说,亚的斯亚贝巴病的发展是一个严重事件,它可能破坏对甘油的控制。 胆固醇缺乏会降低肝脏通过葡萄糖生成葡萄糖的能力,导致出现高血糖的风险,特别是在间流性疾病期间。 相反,一位患有T1D的病人面临着管理两种激素替代药 — — 胰岛素和肾上腺激素 — — 以及复杂的剂量调整的挑战。 症状(发酵、体重下降)的临床重叠也会推迟诊断,如果医生不考虑自体免疫多腺综合征的话。

遗传测试和风险分级

有了对共享遗传标记的更深入了解,基因测试正在成为识别高危个体的实用工具。

  • HLA打字可以在T1D患者中进行,以确定他们是否携带了高风险的杂交型(DR3-DQ2,DR4-DQ8),阳性者可以定期被检测肾上腺自体抗体(21-羟基lase抗体).
  • 患者的一等亲属,如Adtison或T1D, 可以通过基因检测和自体抗体筛查, 来作为研究协议的一部分, 如TrialNet或欧洲多分泌组群研究。
  • 多元风险分数虽然在临床实践中尚不例行,但可能很快会指导个性化监测时间表.

此外,21-羟基lase抗体的存在是自体免疫的标志,在临床发作前的多年中可以检测到。 对一个有T1D的人进行阳性测试强烈地表明肾上腺缺乏,可以及早干预葡萄球蛋白的替代,并防止肾上腺危机。

管理挑战和最佳做法

管理一个既患有艾迪生病又患有T1D的病人需要一支多学科队伍:内分泌学家、糖尿病教育家和经常是遗传咨询员。

  • 肾上腺危机预防:患者在生病,受伤或外科("病症-日规则")期间必须被教来增加其腺素剂量. 伪高血症可以模仿肾上腺危机,因此患者需要明确的协议来管理糖和类固醇.
  • 胰岛素调整:克提索尔对葡萄糖代谢具有可允许性作用;经过适当的置换,胰岛素的敏感性可能接近正常,然而,过量地取代葡萄糖可引起胰岛素抗药性,所以剂量必须小心地进行乳化.
  • 常规监测[:建议每年对其他自体免疫状况(甲状腺素,有害贫血,维蒂利戈,丙烯病)进行筛查,因为自体抗体可以随时间而出现.

国家卫生研究所(NIH)在NCBI Bookshelf – Automune多能分泌综合征 上为自免疫多能分泌综合征提供临床指南.

研究和治疗的未来方向

随着基因组技术的进步,预防自体免疫共发的可能性变得更加现实。

定向免疫

使用抗CD3抗体(如teplizumab)进行的临床试验已经表明在高风险个体中T1D的起效成功。 类似方法可以在携带T1D和Addison风险的阿莱姆斯的人身上进行测试,也许可以通过使用低剂量免疫机能来保存T细胞的调节功能。 2022年,FDA批准T1D延迟的teplizumab的成功为能够同时防止多起自体免疫疾病的其他疗法打开了大门。

基因编辑和 CRISPR

尽管在临床前,CRISPR-Cas9在诱导多能干细胞中成功地进行了HLA和非HLA风险等元件的编辑。 如果开发安全运载系统,那么在理论上可以用来纠正免疫细胞中最有害的变体。 伦理和技术障碍仍然很大,但“自动免疫”的长期目标不再是科幻。

大数据和机器学习

将遗传、蛋白质和电子健康记录数据纳入预测模型是一个前沿。 机器学习算法可以识别自体出现模式和全面疾病前的临床症状。 比如,2023年的一项研究利用了英国生物银行的数据为艾迪生开发了一种风险算法,其中包括T1D多源风险分数、HLA类型和家庭历史,实现了0.83的AUC,在未来十年内,这种工具可以被部署在常规的护理中。

关于自体免疫多腺综合征遗传学的最新研究,请访问"普布米德"集 PubMed – APS Genetics.

结论

亚得逊病和一型糖尿病的共发性并不是偶然的巧合。 共同遗传易感性是人类基因易感性的结果,主要由HLA DR3DQ2和DR4DQ8等杂交型驱动,并由常见的非HLA变体所强化,如PTPN22CTLA ⁇ 4]。 了解这些遗传因素已经使临床方法从被动治疗转变为主动筛选和风险分层。 尽管还有很多事情有待了解,尤其是环境触发因素和基因环境相互作用,但研究的轨迹是充满希望的。 随着基因组学发现、免疫机能疗法和数据驱动的监控,医疗界正朝着一个未来迈进,这些共发性自发性疾病的负担可以被大幅度地减轻,病人可以享受更好的结果和生活质量。