了解岛细胞移植中的免疫反应

导言:岛细胞移植的许诺和挑战

岛细胞移植为管理1型糖尿病提供了一种变革性方法,其标志是胰腺内胰岛细胞的自体免疫破坏。将捐赠者细胞注入肝脏的门户血管,旨在恢复内生胰岛细胞分泌,稳定血糖水平并降低严重缺血的风险。虽然初步结果可以令人鼓舞,但长期遗传存活仍然受到巨大的生物障碍的阻碍:接受者的免疫系统。对移植的黄细胞的免疫反应涉及内生和适应机制的复杂相互作用,这些机制可导致快速排斥或逐渐丧失功能。理解这些免疫途径对于制定战略以提高葡萄的持久性并最终使这种疗法更持久和更容易获得,是至关重要的。

双重威胁:自动免疫再发和拒绝Aloimune

异体细胞移植的接受者面临一个但两个不同的免疫挑战。首先,由于1型糖尿病是一种自体免疫疾病,原本摧毁患者自身β细胞的同一种致病细胞T细胞也可以攻击被移植的异体细胞——一种称为自体免疫复发的现象。其次,捐赠者异体细胞表达异体抗原(molecules),被接受者的免疫系统视为异体,引发了异体免疫反应。这两个过程可以同时行动,扩大攻击范围并加速分泌破坏。因此,有效的免疫管理必须解决这一威胁的两种武器。

自动免疫再起:持久的敌人

即使是成功的移植也不能重置驱动1型糖尿病的免疫记忆. 自动活性CD4[⁺]和CD8⁺T细胞以胰岛素等β细胞蛋白为靶向,谷氨酸去卡活性酶(GAD)等同位素特异性糖-6-磷酸酶催化子单位相关蛋白(IGRP)仍在流通中. 遇到新献出者β细胞后,这些细胞会活化,渗透到细胞中,释放出诱发发发发性硬化的细胞的细胞(perforin, granzyme B). 使用免疫抑制机制的研究显示,即使存在强抗放药,自发性免疫复发性活性也能发生,低估了耐受性疗法的必要性.

承认Aloimune:直接和间接途径

致富主要由主要组织相容性复合分子(MHC)的不同驱动,在人类中称为人类白细胞抗原(HLA). 受体的免疫系统可以通过两种主要途径识别捐献者HLA:

直径: 接收T细胞直接接触捐赠者MHC分子,这些分子在捐赠者岛细胞或旅客凹槽细胞表面显示。这种路径非常有力,可能在数至数周内导致急性排斥。
间接路径:[ 接收抗原呈现细胞(APC) 将寄出物的MHC碎片内化,加工后,并呈上自MHC分子给CD4[⁺ T细胞。这个路径更能与长期拒绝有关,并会助长持续的受孕损伤。

两种途径都激活了一串由细胞和幽默效应器组成的阶梯,使多功能免疫成为免疫抑制协议的中心焦点.

内在免疫机制:攻击的一线

移植后,先天免疫系统立即对组织损伤、异血症再生损伤等非特定信号作出反应,并将与死亡细胞有关的损伤分子模式释放出来。这一初步反应为适应性免疫奠定了基础。

巨噬和神经元

肝脏中的活体巨噬细胞和被招募的中微子是最早渗入岛粒细胞的细胞。这些巨噬细胞释放出活性氧物种、炎症细胞(TNF-Q,IL ⁇ 1β)和化疗细胞,两者都直接破坏岛粒细胞并吸收更多的免疫细胞。 M1 ⁇ 被极化的巨噬细胞具有特别的破坏性,而M2 ⁇ 被极化的巨噬细胞可以支持组织修复 — — 这是研究人员旨在倾斜支持巨噬的平衡。

辅助激活

血液中的辅蛋白质可以通过异血症-再生损伤或先发性抗体(在敏化受体中)被激活. 最终辅蛋白质导致膜攻击复合形成,淋巴叶细胞. 辅蛋白活化还会产生扩大炎症并促发T细胞反应的Anaphylatox(C3a,C5a). 辅蛋白成分的活化是保护被子移植的新兴策略.

自然杀手( NK) 细胞

NK细胞识别出压力大而缺乏自体的细胞-MHC一级分子。显示低或缺失的HLA-C和HLA-E的捐赠性岛细胞可以通过“缺失自身”反应成为NK细胞的目标。NK细胞分泌过孔和颗粒酶,产生干扰素-(IFN-X),进一步激活宏phages和T细胞。 NK细胞活性的变化是一个积极调查的领域。

适应性免疫反应:T细胞和B细胞

适应性免疫系统提供了更具体和记忆驱动的对被子植物的进攻. T细胞是中心介质,而 B细胞通过抗体生产和抗原呈现来贡献.

效应 T 单元格: 主要执行器

CD8+细胞毒 T淋巴细胞(CTLs)是破坏 Islet的主要效应物. 抗原细胞活化后,CTLs母体为受体,识别捐赠者MHC类I-peptide 复合体并释放细胞分泌出颗粒. 单细胞对人体受体的tlapromic研究揭示出CD8+T细胞的聚变扩大,既针对捐赠者异抗原又针对自体抗原. CD4+助细胞支持CTL活化和B细胞相助. Th1细胞生成IFNX,而TH17细胞秘IL ⁇ 17,两者都促进炎症和分化. 抑制这些效应的T细胞(Tregs)在移植接受者中往往功能上有缺陷,这种缺陷可以通过接受Treg疗法来纠正.

B. 细胞和抗体 . . . .

B细胞通过区分产生捐赠者特定抗体的等离子细胞来响应捐赠者的抗原。DSA与捐赠者HLA或其他表面分子结合,通过NK细胞和宏phages补充依赖细胞毒性(CDC)或抗体毒性(ADCC)。移植后出现脱新细胞抗原是强效的分泌衰竭预测器。B细胞还作为APC发挥作用,向T细胞呈现经过处理的抗原,并放大了排斥级联。将B细胞激活与rituximab(抗 ⁇ CD20)等剂结合,结果不一,但采用蛋白质抑制剂(bortezomib)消除等等血浆细胞的新方法正在探索。

当前免疫抑制策略

通常被称为埃德蒙顿协议的岛地移植标准协议依赖于针对免疫反应不同阶段的免疫抑制药物的结合。然而,即使有了这些药剂,在经验丰富的中心,五年的孕育存活率仍然保持在50-70 % , 凸显了改进的必要性。

上岗治疗

移植时会提供诱导剂来消耗或调制初始免疫反应。

T ⁇ 细胞耗竭抗体 (例如:兔反胃细胞克光蛋白, alemtuzumab)能迅速减少循环的T细胞,为取出取出活化活化活化的活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活
IL ⁇ 2受体对抗剂(如basiliximab)能阻断IL ⁇ 2在活化的T细胞中发信号.
刺激阻塞器[(例如,取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取

维持免疫抑制

长期维修通常包括下列各种组合:

碱性抑制剂[ (tacrolimus):块IL-2生产但具有肾上腺毒性,可损害β细胞功能和胰岛素分泌. 剂量最小化策略至关重要.
抗扩散剂 (mycophenolate mifetil, sirolimus):活化淋巴细胞扩散. Sirolimus被与口腔溃疡和血脂症有关.
青霉素[ (prednisone):由于对甘油控制及骨密度产生消极影响,在现代协议中不太常见,但仍被一些用于救援治疗的药剂.

这些药物的长期使用增加了感染、恶性肿瘤和心血管疾病的风险,突出表明迫切需要更有针对性的疗法。

减少拒绝现象的新办法

免疫生物学和生物工程学的进步正在产生创新战略,以保护 Islet grafts而无需全球免疫抑制目前的治疗方案。

岛屿封装

封装技术将捐赠者小岛与主机免疫系统实际隔离,使用半透膜. 宏封装设备中的干细胞β细胞最近临床试验显示,胰岛素生成细胞存活了几个月,尽管尚未完全实现胰岛素独立. 挑战包括外生细胞反应(胶囊周围的纤维化)和有限的氧气化,正在试验对免疫调节分子(如抗CD47、PD±L1)的表面进行修改以减少纤维化。

容忍介绍

促使捐助者——在接受者的免疫系统接受受体同时保持对第三方病原体的正常反应——的特有耐受性,仍然是神圣的受体。

调节T细胞(Treg)疗法: 注入自发Tregs扩展后活性在第一阶段试验中表现出了安全和早期的功效. Tregs可以通过IL-10和TGF-X的接触-依赖机制和分泌来抑制自发-和Alo- ⁇ imune反应.
捐助者特定输血和成本模拟封锁: 将捐助者血液制品与阻碍CD28或CD40-CD154相互作用的剂相混合,可以引起动物模型的长期耐受性. 临床翻译正在进行.
混合的烟囱: 捐献肝脏干细胞的Co 移植(以产生混合骨髓的烟囱),可以通过中心耐受性来删除捐献--反应活性T细胞,这在肾脏移植方面是成功的,目前正在为岛屿探索.

基因编辑和单元格工程

基因改造岛细胞以逃避免疫检测是一个迅速推进的领域。

Knockout of MHC Class I 来降低CD8+T细胞识别(但可能增加NK细胞攻击;同分表达HLA ⁇ E/O或非-古典MHC分子可以保护NK细胞.
免疫调节分子的表达过度,如PD-L1,CTLA-4-Ig,或细胞表面的CD47,以传递局部抑制信号.
密封的TRAPs (例如,免疫调制器的修改版本)能将TNF ⁇ 或IL ⁇ 1β等炎症细胞皮绑定并中和.
Hypoimmune(HIP) Islets[ – 设计为缺乏MHC一级和二级,同时表示CD47,在完全不匹配的多源模型中表现出长期存活,没有免疫抑制。制药公司正在将HIP细胞推进到临床前测试。

活体微观环境的作用

肝是黄蜂岛的首选移植场所,具有独特的免疫环境,可以影响发酵的命运。它自然具有过敏性:肝脏鼻内皮细胞和克普费尔细胞表达抗-炎细胞(IL-10,TGF-X),可以促进Treg诱导。然而,肝还保存效应细胞T并接触肠道衍生出可刺激发炎的细菌产品。黄蜂岛在门户循环中极易受到缺氧压力,由血和补充因素引发的即时血液介导炎性反应(IBMIR)在输入的几分钟内可摧毁高达50%的发炎体。临床协议现在包括低分子增重肝素和其他抗凝血剂来对抗IBMIR。

临床结果和注册

合作岛移植登记(CITR)和单中心试验的数据显示,在接受岛骨移植的病人中,胰岛素独立可以在一年的50-70%内实现,但五年后则会下降到30-50%左右。存在前自体或开发德诺沃DSA与功能丧失密切相关。葡萄衰竭并不总是意味着恢复完全胰岛素依赖 — — 许多患者通过改善对甘油的控制并降低低血糖率来维持局部功能。最终的目标是将葡萄活率延长到十年或更长时间,与整个器官胰岛骨移植相比,但发病率较低。

未来方向:个性化免疫

下一代的岛地移植免疫管理可能从一刀切的抑制方法转向个性化的精密免疫。生物标记器 — — 如自体抗体剖面、基线Treg频率和捐赠者T-细胞活性 — — 能够指导诱导和维持药具的选择。将持续的葡萄糖监测和岛地移植的非入侵成像结合起来,可以实时评估免疫活性和早期干预。结合配对的包装与转子免疫抑制或局部提供免疫活性剂的疗法正在进入临床试验。

理解岛细胞移植中的免疫反应不仅仅是一项学术活动 — — 它是使这种疗法成为治疗一型糖尿病的持久方法的基石。免疫学家、生物工程学家和临床医生合作推动的不断研究继续拆除限制这一领域的障碍。