与循环纤维化有关的糖尿病的独特挑战

细胞纤维化引起的糖尿病(CFRD)是细胞纤维化(CF)的一种明显而日益普遍的并发症。 与1型或2型糖尿病不同,CFRD产生于胰腺被厚粘粘黏黏黏粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘

循环纤维化中的激素生态系统

激素作为化学信使,几乎可以调节包括葡萄糖代谢在内的每个生理过程。在细胞纤维化中,CFTR基因突变不仅会扰乱出泌性胰腺,而且会扰乱全身内分泌细胞。慢性炎症、再生感染和CF的代谢要求造成一种常态压力,从而进一步改变激素分泌和行动。这种激素分泌调节不是副作用 — — 它是CFRD的核心驱动力。与标准糖尿病不同,在标准糖尿病中,主要缺陷要么是胰岛素缺乏,要么是胰岛素抗药,而CFRD则涉及多条激素轴的复杂相互作用。 每一个轴线必须理解,才能有效地调整疗法。

胰岛素:CFRD的中央玩家

胰岛素是通过促进细胞吸收、作为甘油的储存和抑制肝脏出血而降低血糖的主要激素。 在CF中,胰腺纤维化逐渐会降低β-细胞的质量,导致头等胰岛素分泌的分泌量下降 — — 胰岛素分泌通常在一餐后迅速增加。这种钝化反应会导致后期高血糖分泌。 随着时间的推移,胰岛素总出血量也下降,导致高血糖快速增加。 胰岛素缺乏症与胰腺出血不足的程度密切相关,这影响到85-90%的CF患者。 除了葡萄糖控制之外,胰岛素对肌肉和脂肪组织具有强烈的肠道效应。 丘脑患者往往与分泌出血和低肌肉相搏,胰岛素丧失了肠道作用,直接导致肺功能和整体健康下降。 早期发现胰岛素缺乏症是关键因素 — — 导致螺旋循环加速。

Glucagon: 过度活动的反调节器

葡萄糖被胰腺α细胞分泌,通过刺激肝脏中的糖原分解和葡萄糖生产来提高血糖分泌; 在健康个体中,胰岛素与葡萄糖的比例受到严格调控; 在CF中,α细胞也受到损伤,但比β细胞更严重; 这造成了不平衡:相对葡萄糖与胰岛素相比超量; 在斋戒期间,不适当的葡萄糖分泌会导致异常的超高血糖; 在急性疾病或紧张期间,葡萄糖分泌的激增会使葡萄糖控制进一步恶化; 此外,在富含碳水合物的食后,葡萄糖分泌的正常抑制会因细胞缺血而导致产卵性高血分泌的复合; 目标腺糖分泌调节是CFRD疗法的一条新兴途径。

科尔蒂索尔和压力反应

肾上腺皮质释放出一种葡萄糖,可产生强烈的超高血糖效应,刺激了葡萄糖的产生,减少了外生组织中葡萄糖的摄入,并促进了蛋白质分解. CF患者经常会经历肺部激化、缺氧、系统炎和急性感染等生理压力,这导致慢性皮质素升高,导致胰岛素抗药性和血糖性控制恶化. 许多CF患者还需要系统性或吸入性皮质类固醇来治疗哮喘,过敏的胸腔肺炎,或后移植性免疫抑制. 由子宫内激素引起的高血症是CFRD管理中的一项重大挑战. 在小行星暴发期间,主动的胰岛内激素剂量调整和密切监控对于防止严重的高血症至关重要.

增长 荷尔蒙和IGF-1: 麻醉性不平衡

已知生长激素(GH)通过损害肌肉和脂肪细胞的胰岛素信号而引起胰岛素抗药性,在CF中,GH分泌常是正常的,甚至会增加,但胰岛素等生长因子1(IGF-1)的水平由于营养不良和肝功能障碍而降低,这造成了一种矛盾的状态:GH继续促进胰岛素抗药性,而不会受到IGF-1的有益厌杀效应。一些CF患者在短体位或瘦体质上接受重合成GH治疗,这可能会使葡萄糖耐受力进一步恶化。反之,优化营养状况以提高IGF-1水平,可能会提高胰岛素敏感度并恢复更正常的GH轴。G、IGF-1和胰岛之间的相互作用是一个微妙的平衡,需要在生长促进疗法期间进行仔细监测。

阿迪波克宁:勒平和阿迪波克丁

脂肪组织是一种活性内分泌出阿皮克宁的内分泌器官,它能调节能量平衡和胰岛素敏感度。莱平能显示静脉和能量消耗;在CF中,尽管体脂肪较低,但脂质水平仍会升高,可能是由于慢性炎症和对克林素的抗药性。高脂素与胰岛素抗药性有关。阿皮克汀可增强胰岛素的敏感性并具有抗炎性,典型的是,在CF患者中,低脂素与更糟糕的葡萄糖耐受性和心血管风险增加有关。改变后,脂肪的特征会助长CFRD中的新陈代谢扰,并有可能在未来提供治疗目标。

性激素:雌激素、苯丙酮和睾丸酮

雌激素是CFRD发作的关键时期,青春期性激素的剧烈变化深刻地改变了胰岛素的敏感性,雌激素和孕酮可以增加胰岛素抗药性,而睾丸酮的效应则比较细微. 雌激素的女童往往会晚于青春期而雌激素水平低,但雌激素升高后,雌激素的风险会增加. 雌激素还会影响免疫功能和肺炎,在CFRD和肺健康之间形成双向关系. 在男性中,由于CF相关下皮质障碍而睾丸酮含量低的现象很常见,进一步损害肌肉和胰岛素的敏感性. CF的孕会增加另一层激素复杂性——孕因胰岛素引起的抗药性可以释放潜伏 CFRD或使现有糖尿病恶化,需要强化胰岛素管理以保护母胎.

内燃机:GLP-1和GIP

胰岛素是一顿能增强胰岛素分泌并抑制克卢卡贡的一顿饭后释放出肠道激素. 克卢卡贡式的肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素是主要的两种分泌物. 在CF中,由于肠道内肠道细胞受损,胰岛素效应钝化了,这有利于降低一相胰岛素分泌和后期高血症. 一些研究探讨了克卢卡贡式受体激动剂能否使CFRD患者受益——他们可能会改善后期克卢克素,甚至促进某些个人的体重增益. 然而,需要进行仔细监测,因为GLP-1疗法可以延迟胃空出并造成恶心,这在已经与食欲和吸收相抗的CF患者中造成了问题.

荷尔蒙如何改变形状 CFRD 管理

复杂的激素相互作用意味着不能简单地应用标准的糖尿病算法来管理CFRD。 治疗计划必须说明急性疾病、肺部激素、类固醇使用、青春期、怀孕,甚至胰腺酶替代的日常时间造成的激素环境波动。 成功的方法需要多学科团队 — — 培养肾上腺学家、肺部学家、饮食学家和护士 — — 他们既了解CF又了解糖尿病。

将胰岛素疗法适用于激素可变性

胰岛素是治疗CFRD的基石,由于主要的缺陷是胰岛素缺乏,因此所有患者最终都需要胰岛素-甲状腺素等口服剂,一般无效,在肝损伤的CF患者中可引起胃肠副作用或乳酸化,胰岛素治疗必须灵活,以适应高碳水合物的膳食和可变的热量摄入量,大多数CF中心都采用具有快速作用胰岛素类似物(如:百分泌-分泌-克卢利西因)的巴萨-玻斯治疗法,以覆盖膳食,纠正高血糖,加上长效巴氏胰岛素(如:高尔金、去铁米、去铁米),剂量必须适应感染、类固醇疗法和体重变化。持续的克卢西糖监测已成为标准,用于确定模式并指导调整。对于血球引起的高血症,在进行血球管管理之前,增加定期短效剂量,加上长效巴氏腺素胰岛素注射(如:需要降低),在治疗后,需要防体激素增强。

面对激素挑战的营养战略

与限制简单糖的典型糖尿病准则不同,CFRD的患者需要消耗足够的碳水化合物来维持体重和能量。 目标是用固定的胰岛素-碳水化合物比来将胰岛素与碳水化合物摄入量配对。 脂肪和蛋白质也会延迟影响后期葡萄糖;一些患者受益于胰岛素泵上延伸或双波波波。 饮食家在教育患者如何计算碳水化合物方面发挥着关键作用,同时他们每天需要达到3,000—4,000卡路里。 荷尔蒙波动经常改变胃欲和吸收 — — 导致疾病,患者可能需要更多的胰岛素,但吃得更少,从而增加了低血压风险。

CFTR 模块在激素还原中的作用

CFTR 调制疗法——如lexacaftor/tezacaftor/ivacaftor——解决了基本的CFTR蛋白缺陷,新出现的证据表明,这些疗法可能会改善某些患者的胰岛素分泌,有可能逆转或推迟CFRD. 通过改善胰腺功能,它们可能会减少由CF引起的激素干扰,而Modators也可以改善营养状况并减少炎症,这对整个激素环境产生了积极影响,但是并非所有患者都做出平等的反应,而且一些经验的体重增加和胰岛素敏感度增加,这需要调整胰岛素剂量,正在进行的临床试验是对调制器与定向糖尿病药物的结合进行测试。

运动和肌肉弥撒作为荷尔蒙调控器

运动通过增加与胰岛素无关的肌肉中葡萄糖的摄取,提高了胰岛素的敏感性。在CF中,锻炼对保持肺功能和清除黏液也至关重要。锻炼肌肉质量的耐受性训练特别有益,因为肌肉是葡萄糖处理的主要场所。锻炼过程中的激素变化——如增高的克内丘洛胺和生长激素——可引起瞬间高血糖,但长期效果是代谢控制得到改进。在CFRD中,应建议如何调整胰岛素以预防低血糖,特别是在长时间的有氧活动期间。 锻炼肌肉质量也会增强胰岛素的反作用,有助于与缓冲症作斗争。

胰岛素以外的新出现的治疗方法

虽然胰岛素仍然是主要的治疗方法,但研究中正在探索直接针对激素阻塞的疗法。GLP-1受体激动剂(如:利格卢特素、semaglutide)在改善胰腺素后和促进某些CF患者体重增量的小型研究中显示出希望。尽管这些系统具有恶心和推迟胃空出的风险。一般避免了甲基磺胺。由于潜在的流体保留和骨质流失,不推荐Thiazolidinediones。吸入胰岛素正在被调查,作为将胰岛素直接送到肺部的方法,有可能减少系统副作用。最令人兴奋的发展是使用闭锁胰岛素放送系统——人工胰岛素——专门为CF患者设计的系统。这些系统可以根据CGM读数调整胰岛素的提供,预测激素暴风化。对于接受肺移植的高级CF患者来说,移植后免疫抑制术会大大改变激素的面貌,需要全新的治疗。

当前研究和未来方向

了解CFRD的激素基础是一个积极的调查领域。研究人员正在绘制CF胰腺解剖中黄细胞丧失的时间序列图,研究因营养成分不同而分泌的胰腺分泌物,并探索CFTR调制器如何影响内分泌胰腺。 一条很有希望的探究线涉及同时针对多激素系统的以肽为对象的治疗方法——例如,双激动剂同时激活GLP-1和GIP受体;另一个领域是开发生物标记器,预测谁将开发CFRD,以便及早干预。CFRD联合会正在跟踪多个中心的结果,Cystic Fibrosis基金会继续更新临床护理准则。

关于CFRD病理学的更深入阅读,请参看Cystic Filbrosis基金会临床护理准则. 关于CF的激素变化的详细回顾,可查阅PubMed[. 关于面向病人的资源,Diabetes UK CFRD网页提供实用建议,通过CFRDS Consortium. 最后,关于CFTR 调制疗法及其对CFRD的影响,可通过Cystic Filitsis基金会查阅。

结论

细胞纤维化的激素变化影响深远,直接决定了CFRD的走向。 从胰岛素缺乏和克卢卡贡分泌障碍到压力激素、脂肪和性固醇的影响,每个因素都为本已具有挑战性的疾病增加了一层复杂性。 有效的管理需要细微理解这些激素相互作用,并愿意适应病人不断变化的临床状态。 随着CFTR调制器的出现和糖尿病技术的迅速发展,细胞纤维化和克卢卡贡分泌障碍的个人的前景正在改善。 通过继续破坏所玩的激素网络,医疗界可以设计出更多的个性化疗法,不仅控制血糖,而且支持CF患者的整体健康、肺功能和生活质量。