细胞纤维化引起的糖尿病(CFRD)影响着50%的患有囊肿纤维化(CF)的成年人,并且代表着一种具有一型和二型糖尿病特征的明显糖尿病。 与典型糖尿病不同,CFRD主要是由厚粘膜的胰腺增生损伤所驱动,导致胰岛素分泌逐渐减少。CFRD的管理具有独特的挑战性,因为它需要平衡血糖控制与CF复杂的营养和肺需要。 在过去的十年中,激素疗法(辅因胰岛素)作为改善结果的潜在工具,越来越受到重视。 了解这些疗法对临床医生、病人和研究人员的影响对于CFRD至关重要,因为寻求保持肺功能、改善营养状况并延长生存。

什么是Cystic 纤维化症 糖尿病?

细胞增生是造成肺部有特征的厚粘膜的遗传缺陷,这种缺陷也会损害胰腺。 细胞增生后,细胞增生和脂肪渗透逐渐破坏,这既会损害出肠道功能,也会损害内分泌功能。 β细胞的丧失会减少胰岛素的产生,而β细胞的残留仍会分泌出一些胰岛素,尽管其方式不规则。 这造成了一种独特的葡萄糖不耐症模式:后发性高血糖症很常见,但禁食性高血糖症只在疾病期后出现。

CFRD的诊断往往被推迟,因为标准糖尿病检测可能误导. 血红素A1c由于CF中红血球转接率增加,往往会低估平均血糖水平,因此口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)仍然是金本位. Cystic 纤维化基金会建议对所有10岁及以上的CF患者进行年度OGTT筛查. CFRD发展后会加速肺功能下降并增加肺部分化的风险,因此早期检测和主动性管理至关重要.

疾病与疾病中心对整体健康的影响是深远的。 研究表明,与没有糖尿病的疾病相比,糖尿病的CF患者的体质指数(BMI)明显较低,肺功能更差,死亡率更高。 相反,CFRD改善的甘油控制与体重维持和肺功能下降有关。 这种双向关系意味着,激素疗法不仅必须被视为糖低的剂,而且还必须被视为能够对整个CF疾病轨迹产生积极影响的干预措施。

荷尔蒙治疗在法国药物和药物治疗中心的作用

治疗药物的治疗方法包括:治疗药物的治疗。 治疗药物的激素疗法主要用于替代或加强胰岛素和其他葡萄糖激素。 虽然外来胰岛素仍然是治疗的基石,但越来越多的研究探索了可带来额外好处的形容性激素剂,如改善胰岛素分泌、食欲调控,甚至潜在的抗炎效果。 这些疗法针对的是胰岛素激素轴(GLP-1和GIP)以及其他代谢途径。 目标是通过减少注射、降低低血糖风险以及更好的整体代谢健康来进行甘油控制。

胰岛素治疗

胰岛素是FDA目前专门为CFRD批准的唯一疗法,并且普遍推荐给所有确诊CFRD的患者. 其原理很简单:CFRD的特点是绝对或相对胰岛素缺乏,而胰岛素取代直接解决了这一缺乏症. 然而CF中的胰岛素管理还远非简单. 由于CF的胃肠道转接和不良吸收,患者往往需要非常高的剂量,他们必须用高卡路里,高脂肪的餐来协调胰岛素剂量,以保持体重.

急性活性胰岛素 类似物——如:脂素、脂素和葡萄糖等——是原始物的覆盖支柱,它们的快速发作和短时间模仿了正常的胰岛素在吃后会突起,这尤其有用,因为CF患者的膳食往往比一般人群多出出出出更多出行。 长期活性胰岛素[ 类似物,如:胰岛素、高脂素或去葡萄糖,提供玄武素覆盖,帮助一夜之间和分子间稳定葡萄糖水平。一些高级葡萄糖监测(CGM)也要求两者结合。 持续的葡萄糖监测(CGM)已成为指导胰岛素做和检测血糖中无法预测的波动的宝贵条件。

尽管胰岛素疗法具有疗效,但该疗法仍然带来风险 — — 特别是低血糖。 中乙肝患者可能因肺部症状而省饭,或者他们可能无法预测口服营养的吸收,使得胰岛素剂量难以调整。 此外,对低血糖症的恐惧往往导致低剂量和低血糖控制。 正在进行的对胰岛素自动输送系统(封闭-低血糖“人工胰腺”技术)的研究显示,尽管目前尚缺乏大规模试验,但该疗法有望在中减轻这种风险。

以胰岛素为基础的治疗

内分泌激素,特别是类似克吕加贡的丙二酸-1(GLP-1)和依赖克吕加诺多肽(GIP),在食用后会从肠道中释放出,并以克吕加诺多肽(GLP-1)的方式刺激胰岛素分泌,这种特性使得它们对于CFRD具有吸引力,因为一些β细胞功能可能仍然保留,特别是在疾病早期. 有两种克吕加诺基药物正在被调查:[]GLP-1受体激动剂 (例如:脂 ⁇ ,semaglutide)和 二活化活性丙二酰丙二酰胺-4(DPP-4)抑制剂(e.g.stag.stagliptin, saxagliptin).

GLP-1受体激动剂在CFRD的小研究和病例序列中表现出了希望,它们可以增强糖刺激胰岛素分泌,缓慢的胃空(这在减少后发性高血症方面可能矛盾地有利),并可以促进体重下降。体重损失在2型糖尿病中通常是可取的,但在CF中却是一个主要关切——大多数患者都在努力保持健康BMI。然而,仔细的剂量和病人选择可能会使GLP-1激动剂能够改善甘油控制,而不会造成重大体重损失,特别是在与营养支持相结合使用时。此外,GLP-1激动剂具有抗炎效应,理论上可以使CF肺受益。早期的临床数据表明,半衰竭可减少A1c并改进CFRD患者的糖出游览,但需要更大的随机控制试验。

DPP-4抑制剂通过减慢其分解来增加内生GLP-1水平,它们是口服剂,比可注射GLP-1激动剂更有利. Sitagliptin在小交叉试验中被研究了有糖耐受性受损的CF患者,显示出在安全性良好的后生糖上略有改善. 然而,DPP-4抑制剂一般不如GLP-1激动剂,可能不足以作为已建立的CFRD的单一疗法. Sitagliptin的作用可能是胰岛素的辅助剂或早期疾病,以保持β细胞功能.

必须指出,目前没有GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂被FDA批准用于CFRD,它们的使用被认为是不贴标签的,临床医生必须权衡潜在的风险收益,特别是肠胃副作用和体重下降的可能性。 正在进行的研究,包括在CF中心的研究,将有助于澄清它们在治疗军备馆中的地位。

其他荷尔蒙和非荷尔蒙辅助疗法

除了胰岛素和胰岛素之外,还在CFRD中探索了其他几种剂,尽管证据基础有限.

SGLT2抑制剂[(例如:dapagliflozin,empagliflozin)通过增加尿道葡萄糖排出而独立于胰岛素,它们具有革命性的2型糖尿病管理,但在CFRD中却因热量摄入量减少或急性疾病的患者体积耗竭和克托酸化的风险而引起争议. 有少数案例报告表明,在选定的CFRD患者中谨慎使用可能是可行的,但缺乏更大的安全研究.

] Amylin模拟,如Pramlintide慢胃空出并减少后期腺分泌,在CFRD中研究不周并可能造成恶心——在已经难以满足食欲和营养的人群中,这种副作用很成问题.

2型糖尿病的基石Metformin,一般不推荐给CFRD,因为它可以引起胃肠忧郁和乳酸性硬化,其机理(改善胰岛素敏感性)可能与主要由胰岛素缺乏症所驱动的疾病不相干,不过,一些中心已经将其用于轻度高血糖并保存胰岛素分泌,尽管这种做法并不标准.

解决生殖轴的激素疗法 — — 如生长激素或睾丸酮 — — 也因其潜在的代谢效应而得到研究,但数据太少,无法得出结论。 性激素在CFRD中的作用是一个新兴领域,特别是因为CF患者现在已活到成年,并面临着青春期、生育力和骨骼健康等问题。

荷尔蒙疗法对患者结果的影响

治疗CFRD的最终目标不仅仅是降低血糖,而是改善总的CF结果:肺功能、营养状况、生活质量和生存。 激素疗法通过多种机制直接影响到这些终点。

龙函数

细胞增生控制不良导致一秒钟内丧失了强迫过期体积(FEV1),这是肺功能的关键衡量标准。 机制是多因素的:超细胞增生会损害中微营养素功能,增加空气道炎,促进诸如Pseudomonas aeruginosa等致病细菌的生长。研究表明,A1c的微小改善(如1%的减产)与临床上有意义的FEV1下降速度的减缓有关。胰岛素疗法通过提供稳定的糖分泌控制,已被证明在长期观察群中稳定或改善肺功能。 新兴的激素疗法,如GLP-1激动剂,在理论上还具有额外的好处,尽管人类数据尚不可用。

营养状况

保持健康的BMI是CF护理的基石. CFRD经常与减重并肩而行,因为无节制糖尿病的催化状态和频繁感染对能量的需求增加.胰岛素疗法直接促进厌血症——它能促进糖分入细胞并支持蛋白质合成. 许多CF患者一旦开始胰岛素就食欲和体重增高. 而以胰岛素为基础的疗法可以抑制食欲,这会引起谨慎. 然而,如果使用得当,再加上积极的营养咨询,一些患者可能会受益于改善的糖分控制而不会净体重减退.关键是个性化.

生活质量和生存

治疗药物的治疗负担很大,因为每天的空气清扫、酶替换和经常到诊所就诊。胰岛素注射、葡萄糖监测和饮食调整会加剧情绪紧张和烧伤。提供更简单的治疗方法,如合并胰岛素或口服药剂,可以改善坚持性和质量。此外,近几十年来,感染和没有糖尿病的中氟肝炎患者的生存差距已经缩小,这主要是由于对中氟肝炎和中氟肝炎的更好管理。早期和积极地使用胰岛素被认为是当代中氟肝炎患者存活率提高的原因之一。

尽管有这些好处,但目前还有很多未知因素。 人们对CFRD胰岛素的启动的最佳时机仍然有争论。 一些专家主张,一旦发现任何葡萄糖不耐症,甚至在正式诊断糖尿病之前,就立即开始胰岛素,试图保持β细胞功能并预防葡萄糖毒性的恶性循环。 另一些专家则倾向于等到高血糖症持续发作之后。 同样,形容性激素疗法的作用仍在演变之中,需要开展更多的研究,以确定哪些患者最可能从哪些药物中受益。

新出现的治疗和未来方向

治疗的格局因CFTR调制疗法的出现而发生了巨大变化,如埃克萨福特/特萨卡福特/伊卡福特(Trikafta)等。 这些药物纠正了CFTR蛋白质的内在缺陷,导致肺功能、氯化汗量和许多患者生活质量的急剧改善。 但是,并非所有患者都对CFRD产生了强烈兴趣。 早期研究表明,CFTR调制疗法可能会改善某些患者的胰岛分泌和糖耐受性,可能通过部分恢复胰腺管功能并减少纤维化。 对一些人来说,这种改善足以延缓甚至防止临床CFRD的发作。 但是,并非所有患者都能够对糖尿病结果做出同等的反应,而且长期的数据仍在出现。

已探索将Islet细胞移植作为CFRD的一种治疗方法,但目前仅限于小型实验性研究. 挑战在于CF中的胰腺常被严重地疤伤,使得岛体隔离变得困难. 此外,患者需要终生免疫抑制,这给慢性肺感染者带来额外风险.

另一个前沿是使用可吸入胰岛素. 由于CF患者已经有肺损伤,吸入粉末胰岛素可能显得反感;然而,在CFRD研究了一种加压吸入器配方,并显示与皮下胰岛素相比,非受精性甘油控制,没有严重的肺不良反应. 吸入胰岛素的方便性可能会提高坚持性,但自原产品被停止后,其可用性就受到限制. 正在研发的新的吸入胰岛素配方可以为精心选择的患者提供一个无针头选择.

用于一型糖尿病的自动胰岛素提供系统[(hybrid closed-loop suppos)正在迅速推进,目前正在CFRD测试中。 早期的试点研究表明,这些系统可以在用户干预最小的情况下改善时间范围并减少低血糖症。鉴于CFRD葡萄糖模式的不可预测性,一个闭锁-loop系统可能特别有益。 更大的多分点试验正在进行之中,而且这种技术在未来十年内将成为CFRD的护理标准。

结论

激素疗法仍然是管理囊肿纤维化相关糖尿病的核心,胰岛素疗法是所有其他干预措施的基础,对这些疗法如何影响CFRD(不仅糖分水平,而且肺功能、营养和生活质量)的理解已大大深化。 Incretin药物和其他新兴激素策略为更精细地调整治疗方案提供了希望,以尽量减少负担并最大限度地扩大效益提供了希望。随着CFTR调制器继续改变疾病,随着封闭-放管系统等新技术的普及,使用CFRD的个人前景也从未变好。 下一个十年可能看到向个性化的、结合了激素疗法转变,这种疗法适合每个患者独特的代谢特征。 现在,一种多学科方法将积极的激素管理与营养支持、锻炼和肺保健结合起来,仍然是改善结果的最佳途径。

关于CFRD管理的更详细信息,读者可参考Cystic Fibrosis基金会的CFRD准则[. 关于CF的胰岛素疗法的研究摘要可在PubMed上找到,关于CFTR调制器对葡萄糖代谢作用的最新情况可通过国家生物技术信息中心查阅。