与细胞纤维化有关的糖尿病:对老化的CF人口越来越关注

循环纤维化(CF)是一种复杂的、限制生命的遗传病症,主要以对呼吸系统造成破坏性影响而闻名,然而,随着治疗的进步大大延长了循环纤维化患者的生命,临床环境发生了变化,揭示出一系列新的挑战,其中最紧迫的是寿命延长引起的代谢和心血管并发症,循环纤维化引起的糖尿病是成年人中最常见的同性疾病,它的存在是发病率和死亡率的强大预测器。越来越多的临床证据表明循环疾病和心血管疾病之间有着实质性和独立的联系。 理解这种关系对于管理循环链的临床人员来说不再是可选的;它已成为现代高质量护理的核心部分。 本条为循环纤维化和心血管疾病相关疾病相关联的机制提供了深度的潜入,从而减轻这种风险。

与细胞纤维化有关的糖尿病的独特病理学

为了把握CFRD与心血管风险之间的联系,首先必须了解CFRD本身的独特性。CFRD不仅仅是在有CF的人身上发生的一型或二型糖尿病。它具有一种独特的病理学,结合了两者的元素。其根源在于出出血胰腺。由于CFTR蛋白功能失调而分泌的血栓会阻断胰腺管,导致胰腺组织逐渐自解、纤维化和脂肪渗透。 这一破坏性过程无法使兰格汉斯的内分泌分泌物,特别是胰岛素生成的β细胞幸免于难。

结果是胰岛素缺乏症[,这是CFRD的主要缺陷。 与1型糖尿病不同,β细胞被破坏是渐进和不完整的,这意味着大多数CFRD的人保留了一定的内生胰岛素生产。与2型糖尿病不同,外围胰岛素抗药性不是引发因素,尽管它起着重要的次要作用。慢性炎症、肺部反复发作和克卢科诺克类药物的使用都有助于系统胰岛素抗药性,创造了一种具有挑战性的代谢环境。 这种胰岛素分泌不足和胰岛素抗药性波动的相互作用导致了CFRD的特征:血液糖素水平变化很大,难以预测和管理。随着时间的推移,胰岛素结构的纤维和脂肪会增加,进一步降低β细胞的质量。这种胰岛素分泌能力的逐渐减少使得CFRD与其他糖尿病类型不同,并解释了为什么许多患者最终需要胰岛素治疗。

流行病和海地民主力量联盟不断加重的负担

疾病与疾病相关联的疾病数量也随着年龄的增长而急剧增加。 根据Cystic纤维化基金会患者登记,CFRD存在于大约2%的儿童、20%的青少年和高达40-50%的30岁以上的成年人中。 尽管如此,CFRD在人口持续老化的同时,CFRD的绝对患者数量也有所增加。 这一静悄悄地的递增使得CFRD在正式诊断之前,可以发展出糖尿病并发症,包括宏观血管疾病。

人口结构变化十分显著。 20世纪80年代,中位存活率在20年代初;今天,出生的有生育能力的儿童可以预期活到40或50岁,许多成年人现在活到60岁。 这一寿命期已经释放出与年龄有关的新并发症,由生育能力改变中心牵头。 最新登记数据显示,超过半数40多岁有生育能力改变的成年人拥有生育能力改变中心。 这种流行病现实要求临床医生从小就将代谢和心血管检查纳入常规的生育能力改变中心护理。

将中国疾病康复基金与心血管疾病联系起来的机制

高血压和吸烟等传统风险因素在高血压和吸烟中可能比普通大众更不常见,但高血压和高血压的代谢调节,加上潜在的系统炎症,为心血管疾病的发展提供了必要的土壤。

高血糖和直接血管损伤

慢性高血糖是内皮损伤的发病者。在CFRD中,血糖水平升高导致高级糖分最终产物(AGE)的形成。 这些有害的化合物会积聚在血管壁中,相互连接可拉根和弹性素,从而导致动脉僵硬性增强。 内皮细胞上受体(RAGE)也粘合,引发了亲炎和亲氧化信号的分级,从而损害一氧化氮的生物利用率,一种血管健康所必须的活体,并引发了内皮障碍。 这种功能障碍是最早的发作阶段,也是未来心血管事件的一个强的预测器。

由于高血糖和慢性感染的结合,CFRD的氧化应力被放大. 活性氧物种会直接破坏内皮细胞并推进LDL氧化,使脂蛋白颗粒更无心,结果形成一个血管环境,为平板和进取作基础. 即使是CFRD人群中A1c的平平平高也与动脉僵硬度和心肌内膜厚度的升高有关,这表明甘油控制是关键的可改变风险因素.

双脂血症和无原生性唇形剖面

CF中的脂质特征通常自相矛盾. 肺病晚期的营养不良患者可能总胆固醇含量较低,但是,CFRD的存在从根本上改变了这一画面. CFRD通常与脂质异常的三联体有关: 三聚体脂质化合剂,低HDL胆固醇,正常到中度升高的LDL胆固醇. 更阴险的是,CFRD促进小而密集的LDL(sdLDL)颗粒的增加,这些颗粒具有很高的致癌性,因为它们容易穿入动脉内膜,容易被氧化,而且不会被清除出循环. 标准脂质板经常低估这种风险,因为它们测量LDL胆固醇的质量,而不是颗粒的数量或密度. 脂质的这种质转移是CFRD人群中CVD的重要驱动力.

此外,胰岛素缺乏还减少了脂蛋白脂酶的活性,这是三聚糖皮清真所需的酶;这助长了CFRD中常见的高血糖性贫血;高血糖通过胆固醇酯转移蛋白(CETP)通过三聚糖的媒介交换胆固醇酯,从而促进了小而密集的LDL的形成;这种代谢级联是糖尿病的血脂性症的标志,需要超越简单的LDL降低的针对性管理策略。

系统炎症:一个共有的病理根

循环纤维化从根本上来说是慢性发炎的疾病,持续的气道感染导致系统性发炎反应,其特点是细胞细胞素水平上升,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和间列克因-6(IL-6),这种炎症环境直接促进了CFRD的发展和心肌硬化的推进,同时,它还使胰岛素抗药性恶化并加速了β细胞功能障碍,同时,炎症激活了血管内膜,使炎细胞进入动脉壁,并促使脂肪结和血压形成;CFRD和系统炎的结合产生了协同效应,极大地增强了心血管风险;一些证据表明,胰岛素疗法本身可能起到抗炎作用,提供了心血管保护,而不仅仅是降低血糖。

高灵敏C反应蛋白(hsCRP)和IL-6等生物标记常被慢性高分化,是普通人群心血管事件的独立预测器,这些标记可能有助于识别CFRD中风险最高的患者,炎症和高血糖的相互作用造成了恶性循环:炎症恶化了对发作的控制,高血糖会放大炎症反应,进一步加速血管损伤.

动脉硬度和肺部高通性

CFRD引发的血管损伤并不限于冠状动脉. 它在系统上表现为动脉硬度的提高,可以通过脉搏波速来测量. 收紧会增加心脏后负荷并导致左心道分泌功能障碍. 此外,由肺病和左心功能障碍引起的慢性缺血症综合使这些患者处于异常高的风险中肺高血压. PH是CF的毁灭性并发症,与临床快速衰减和生存不良有关. CFRD加剧了这一风险,加速了肺循环的血管再造. 由CFRD引起的肝脏动力学变化使得心血管系统更加脆弱,对疾病和运动压力的适应能力更弱.

使用非入侵技术,如通缩测量或斜缩测量装置来评估动脉硬度,在临床研究中越来越多地使用,并且可能在常规心血管风险分层中CF中起到作用。 早期发现血管变化可以促使早期干预胰岛素疗法、抗兴奋剂或肺吸附剂。

微血管并发症作为宏观血管风险的哈宾克

虽然人们非常关注宏观血管疾病,但老年的CFRD人群中也出现了微血管并发症。 糖尿病复发性肾上腺病、肾上腺病和神经病已经记录在案,并且它们的存在有力地预示了未来CVD的风险。 肾复发性肾上腺功能障碍的出现,糖尿病肾病(albuminuria或降低eGFR)是心血管死亡的强大风险因素。 在CF中,肾功能已经由于肾上腺素侧和其他药物的肾上腺素接触而受损,使得糖尿病肾上腺素的附加负担特别危险。 对微血素侧、眼部扩张检查和脚部检查的年度筛查应该成为CFRD患者的标准,以便在病情升级前抓住早期血管损伤。

临床结果和风险增加的证据

临床数据证实了将CFRD与CVD联系起来的理论机制. 大型组群研究和CFRD登记分析表明,与没有糖尿病的同龄人相比,患有CFRD的成年人心血管风险因素和事件的流行率要高得多. 其中包括心肌梗塞、冠状动脉钙化和心衰竭的发病率较高. 中风风险似乎也有所增加. 重要的是,即使根据肺病的严重程度进行调整,这种风险也持续增加,这证实了CFRD是CVD的独立风险因素. 包括糖尿病复发和肾上腺炎在内的微血管并发症在CFRD人口中也日益被承认,并且成为了系统血管脆弱性的标志.

一项利用联合王国CF登记数据进行的划时代研究发现,患有CFRD的成年人患心血管病的风险比无糖尿病的成年人高3.5倍,这种风险在妇女中尤为明显,她们肺功能往往较好,但代谢结果更差,这种性别差异突出表明了性别风险分层的必要性,此外,用脉冲波速测量的主动性强度在患有CFRD的成年人中明显高于相应的控制,进一步支持了这种疾病的亲氧性。

全面管理CFRD的心血管风险

诚然,在对心脏疾病、发炎和心血管风险的复杂互动作用下,管理需要高度综合和主动的战略。 将心脏疾病、发炎和心血管疾病管理仅仅视为肺部护理的一部分的时代已经结束;现在必须包括明确和积极的心血管风险评估和减少。

将甘油控制作为减少风险的地口

胰岛素疗法仍然是管理CFRD的金本位. 与2型糖尿病不同,口服药的作用非常有限,因为主要的缺陷是胰岛素缺乏症. 胰岛素疗法的早期启动已经证明可以改善营养状况,减缓肺功能的下降并降低死亡率. 从心血管角度讲,实现近常态的克林克血症是将AGE形成最小化,降低氧化应激,改善内皮功能的最有效策略. 持续的克林克素监测(CGM)使CFRD的管理发生了革命性变化,使得胰岛素剂量调整得以精确地进行,并更好地识别出后高血糖和低血糖.

最近的研究表明,CGM衍生的测量标准,如时间在外(TIR)和甘油的可变性与心血管结果的关系比仅CFRD患者的A1c更紧密。 因此,目标至少是70%时间里70-180毫克/德升的TIR是一个合理目标。 CFRD也在探索使用带有自动胰岛素输送系统的胰岛素泵,这可能会进一步提高甘油稳定性并降低心血管风险。

管理多血症和高血压

虽然积极的脂质管理是预防一般糖尿病人群中CVD的支柱,但其在CF中的应用需要细微差别。 Statin疗法的潜在好处必须与药物相互作用的风险(尤其是与CFTR调节器和黄道抗虫药)和对抗炎效应影响肺部健康的理论关切相权衡。然而,在CFRD和既定的血脂或高CV风险的患者中,Statin疗法越来越被指出。在启动Statin之后,应反复进行脂质治疗,以评估反应和监测不良反应。 ezetimibe或fenofibate的添加可考虑用于持续的高血压或多发性血压。

同样,高血压也应得到认真的治疗。血管内膜素转化酶抑制剂(ACEi)或血管外膜受体阻塞剂(ARBs)往往被选为一线剂,因为它们提供肾脏保护,可能对内皮功能和动脉僵硬产生有益影响。 目标血压应该 < 130/80mmHg,与糖尿病的治疗准则保持一致。 鉴于许多CF患者因营养不良或肺病晚期而已经具有较低的基线血压,因此在启动治疗时必须认真监测体积不足。

CFTR 模块治疗器的作用

采用高效的CFTR调制疗法,如lexacaftor/tezacaftor/ivacaftor(ETI),从根本上改变了CF的轨迹,通过改善CFTR蛋白的功能,这些疗法会减少系统性炎症,改善一些病人的胰腺功能,并大大改善整体健康,对CFRD和心血管风险的影响是一个需要大力研究的领域,通过减少炎症和改善胰岛分泌,调制器可能会推迟发作或降低CFRD的严重性,还报告了脂质特征的改善,虽然长期数据仍在出现,但CFTR调制器对心血管健康有重大的净好处,主要通过减少炎症负担并增强代谢稳定性。

最近的一项观察研究发现,ETI上的患者的A1c和胰岛素需求大幅下降,同时BMI和肺功能也有所改善,这些代谢改善可能会随着时间的推移转化为较低的心血管风险。 然而,临床医生应该意识到,与调制疗法相关的体重增量可能会使一些患者不产生胰岛素抗药性或恶化,因此需要不断保持警惕。 调制者改善胰腺外分泌功能的能力也可能增强脂肪溶性维生素和蛋白-3脂肪酸的吸收,这可以进一步改善脂质特征并减少血管炎。

生活方式和营养干预

运动和饮食仍然是任何人群心血管健康的基础。在CF中,传统上强调高热摄入来防治营养不良。但是,随着患者的寿命延长和代谢并发症的出现,需要一种更加平衡的方法。鼓励加强肌肉运动[,同时开展有氧活性活动,可以提高胰岛素的敏感性并减少粘膜消化。营养咨询应强调足够的蛋白质和健康脂肪,同时限制简单的碳水化合物,使后期高血压加剧。Omega-3脂肪酸在鱼油中可能具有抗炎效应并可以提高三重度,尽管需要针对CF人群进行进一步研究。

未来方向和研究优先事项

未来研究必须侧重于为这一独特的患者群体开发更好的风险分层工具。 传统的CVD风险计算器,如ASCVD风险估计器,不考虑慢性炎症等针对CF的风险因素,因此可能低估真实风险。 迫切需要专门的临床试验来评估阿斯匹林、斯坦廷斯和SGLT2等心肌保护药物的安全性和有效性,这些药物在CF人群中(在其他形式的糖尿病中表现出了显著的CV),随着患者寿命更长,CF的护理重点必须从单纯管理肺部转移到预防慢性CF人群复杂的多器官并发症,CVD和代谢健康处于中心阶段。

新的生物标志,如高灵敏心胸杆菌(hs-cTn)、N-地心亲B型鼻出肽(NT-proBNP)和冠状动脉钙分数,可能有助于识别临床下动脉钙分数的患者,他们将受益于更积极的干预。 将人工智能纳入CGM和电子健康记录,可以进行个性化的风险预测和治疗调整。此外,需要专门的登记,将CF和心血管结果联系起来,以收集指导未来指南的纵向数据。 目前,审慎的做法是及早筛选CVD风险因素,在显示时积极对待,并保持与不断发展的证据基础相适应。

结论

细胞纤维化引起的糖尿病和心血管风险之间的联系代表着一个独特的弱势人群中代谢和血管疾病的关键界面。 由胰岛素缺乏、高血糖引起的血管损伤、亲致性脂质特征和深层系统炎等综合因素驱动的CFRD极大地加速了心血管疾病的运行。 对临床医生来说,这要求转变视角。 在现代管理CF需要综合方法,即同时和积极地管理肺功能、甘油控制以及心血管风险。 通过了解游戏机制以及应用基于证据的主动干预,医护人员可以帮助确保近几十年来在持续心血管健康状态下实现长寿。

关于管理CFRD和心血管风险的补充指导,临床医生可以参考疾病控制和预防中心糖尿病资源和国家心脏、肺和血液研究所心脏病信息,这些资源与循环纤维化基金会准则一起,为全面护理这一日益增长的病人的肺和心血管需要奠定了基础。