循环纤维化-相关糖尿病:并发症和管理的长期观点

随着囊肿纤维化疗法继续将预期寿命延长到第五个十年及以后,囊肿纤维化相关糖尿病(CFRD)已成为影响这一人群的最导致的共患。 CFRD不仅仅是一种新陈代谢的后脑勺;它是一种独特的糖尿病,它加速了肺功能下降,扩大了感染风险并驱使了微血管和宏观血管损伤。 了解从肾脏疾病到心血管事件等长期并发症的全程,对临床医生、病人和护理人员来说是不可或缺的。 这一扩大指南借鉴了最新的登记数据、共识建议和临床经验,为预防和管理CFRD的持久后果提供了一个实用、可操作的框架。

是什么使得CFRD不同于其他糖尿病?

CFRD源于胰岛素缺乏和胰岛素抗药性,但其病理与1型或2型糖尿病不同. CFTR蛋白的内在缺陷导致胰腺分泌层变厚,阻碍通管,导致朗格汉斯岛的分泌层逐渐纤维化和脂肪取代. 随着时间的推移,β细胞质量下降,导致胰岛素分泌不足,再加上慢性系统炎症所驱动的间歇性胰岛素抗药性,肺分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分

与一型糖尿病不同,内生胰岛素的产能很少完全停止,因此除极端生理压力外,糖尿病酮酸化并不常见. 与二型糖尿病不同,CFRD患者往往瘦小或营养不良,胰岛素抗药性被低等消化能力所掩盖. 甘油模式也十分独特:在早期,带有保留了快糖的后发性高血糖分泌的标志性高血糖分泌,使口服糖耐受性测试(OGTT)成为诊断的金本位. HbA1c由于慢性发炎导致红血细胞更替增加,导致检查进一步复杂化而常被误导低血糖分泌. 持续的葡萄糖监测(CGM)已变得日益有价值,揭示出标准测试可能错过的广血外现象,特别是在节间和高血糖大餐后.

诊断标准和筛选建议

循环纤维化基金会建议,每年对所有有CFC的人进行2小时的OGTT筛查。 当禁用葡萄糖时,CFRD被诊断为 = 126 mg/dL,或者2小时的葡萄糖为 → 200 mg/dL。 因为急性疾病可以使葡萄糖发生转快升级,在康复后,通过重复的OGTT确认。对于住院患者,肺部增生期间持续48小时以上的持续高血糖(发现为 = 126 mg/dL或后发作后为 → 200 mg/dL),应当促进CFRD评估。

高血糖浓度越来越用于捕捉高血糖可变性和高血糖浓度后突起,而高血糖浓度可能错过。高血糖浓度也有助于区分高血糖浓度和高血糖浓度,并为胰岛素剂量调整提供数据。 使用高血糖浓度的研究中的新证据表明,即使是有正常高血糖浓度结果的病人,特别是在高脂肪、高碳水化合物的膳食建议典型之后,也可能花大量时间进行高血糖浓度的治疗。 这导致一些中心将高血糖浓度作为高血糖浓度的常规筛选工具,尽管正式的准则仍然优先考虑高血糖浓度。

长期复杂:一个逐个机构的观点

慢性高血糖通过先进的甘油末产物、氧化性应激、激活多醇和蛋白质克酶C途径并增加炎症而损害组织。 这些机制影响到肾脏、眼睛、神经、心血管系统,以及特别是已经受损的肺部。 随着存活率的提高,这些并发症的流行程度正在上升,使主动筛查和早期干预比以往任何时候都更加重要。 与CF有关的因素(如慢性感染、恶性吸收、肝炎)和糖尿病并发症之间的相互作用形成了一种独特的风险状况,需要有针对性的监测。

糖尿病肾病(肾病)

慢性高血糖会损害光泽地基膜,导致蛋白质萎缩并逐渐丧失肾功能。 在CF中,肾脏会因反复服用线粒体抗生素(如:托布拉米霉素)、增生过程中脱水和某些CFTR调制器的肾毒性效应而面临更多的侮辱。 注册研究显示,20-30%的患有CFRD的成年人患有微性或宏观性阿尔布米诺里亚。 末期肾脏疾病仍然罕见,但正在增加,特别是在IgA肾炎或由药物引起的肾炎等同时发生的肾脏病患者中。 重要的是,早期肾功能障碍可能与改善的甘油控制相抵消,低估了每年筛查的必要性。

清查和管理:]

  • 每年尿分泌与红血球素比和估计GFR在CFRD诊断后5年开始.
  • 血管激素-转化酶抑制剂(ACEi)或血管激素受体阻塞剂(ARB)作为一线再保护疗法,即使在有微分素活性素的规范患者中也是如此.
  • 必须对肾脏功能下降时,应考虑替代抗生素。
  • 尽可能避免同时发生香辛和烟管素-塔佐巴克胺等肾上腺毒性混合物。

糖尿病复发和视力丧失

高血糖损伤了视网膜毛发,导致微神经瘤、出血、出血和晚期的增生性复健性,导致失明。 在一般糖尿病患者中,复健性复健性是可预防的视力丧失的主要原因。 在十年糖尿病期后,发病率从10-20%不等,低于1型,但仍具有临床意义。 高血压、低血糖控制以及全身皮质固醇的使用(在CF中都是常见的 ) 加速了进展。 最近的一项大群研究发现,在适应糖尿病期后,复健性复健性复健性复健性的风险与1型糖尿病的复健性复健性复健性复健性可相提并列,这凸显出需要保持警惕。

关键建议:

  • 每年由一位有糖尿病复发性病经历的眼科医生进行扩张性基金检查,甚至对无症状患者也进行这种检查.
  • 激光光凝胶或静脉注射内抗VEGF注射如果及早被检测出,可以停止进展.
  • 目标值是安全时的HbA1c < 7.0 % , 但为了避免低血糖,必须针对个人。 但是,由于HbA1c低估了CF中的克麦地那分泌,因此使用CGM(如:时间在外(70-180 mg/dL))等测量标准作为更可靠的治疗目标。
  • 由于肾上腺炎风险加快,对患有肺上腺素变性病毒的妇女的妊娠需要进行更深入的眼科监测。

糖尿病神经病:外皮和自動

慢性高血症会损害外周和自体神经。 最常见的表现是偏振多神经病,在丝袜-腺肿分布中呈现出麻木、发作、发烧疼痛或失去感觉。 自体神经病会影响胃肠道(胃病 ) 、 膀胱功能、心血管反射和出汗。 在CF中,自体功能障碍会加剧现有的不良反应和分肠障碍综合征。 通过神经导导体研究发现的子脑病会影响30-40 % 的成年人, 特别是与CF有关的胃病,会导致与CF有关的胃病恶化并导致无法预测的葡萄糖吸收,从而形成后高血症和后低血症的恶性循环。

管理战略:

  • 年度单丝测试和振动感知阈值筛选.
  • 对于痛苦的神经病,甘巴平通,先发性甘巴平通,或多出克己克丁等,比较可取;有便秘或心律失常风险的患者,应避免三环抗抑郁药.
  • 对于胃病,考虑亲电活性剂(metocloplamide, erythromycin)和小而频繁的低脂餐来改善胃空,在严重的情况下,可以考虑胃电刺激.
  • 评估血压测量的直肠下垂性血压;如果阳性,建议适当的水分和压缩袜子。

肺道通症:最危急的后遗症

肺部可能是最容易受到CFRD长期影响的器官。超高血压会损害中微营养素化疗、肝细胞病和细胞内细菌死亡,使CF气道更容易被] Pseudomonas eruginosa[]、] Staphylococcus aureus[和] Burkhoenia cepacia 复合体。慢性高血压还促进亲发性细胞,在一秒钟内加速了强迫出血量的下降(FEV1)。超高血压直接影响粘膜清除并增加空气道表面液体脂浓度,为细菌生长提供了分泌分泌。

多个组群研究表明,CFRD的发病与肺功能更快地下降有关。 比如,2021年美国CF基金会患者登记册的分析发现,CFRD患者的肺部发作风险更高,每年FEV1下降更快(无糖尿病患者每年3–5 % , 1–2 % ) 。 重要的是,降低血糖的胰岛素疗法已经证明可以降低血糖的血糖密度和肺功能缓慢下降,这强调了甘油控制与呼吸道健康之间的直接联系。 更近期的数据表明,在CGM指导的胰岛素疗法中,在12个月内实现时间上>70%可以稳定FEV1,即使是在肺病晚期患者中。

临床影响:

  • 早期为CFRD做屏幕并用胰岛素而非口服剂来治疗,以利用胰岛素对肌肉和呼吸功能的后遗症作用.
  • 在急性发作期间,根据需要增加胰岛素剂量(通常为2-3倍),并经常进行监测(每2-4小时)以维持葡萄糖的含量。 考虑为重症患者启动胰岛素滴入。
  • CFTR 调制疗法(ivacaftor,tezacaftor,elexacaftor)可能会延迟或改进一些患者的CFRD,尽管证据仍在积累中. 开始调制后密切监测葡萄糖,因为一些患者在胰岛素分泌方面迅速改善,而另一些患者则由于卡路里吸收量的增加而发展出矛盾的超高血糖.
  • 鼓励肺部康复和运动;体育活动能提高胰岛素的敏感性并可能有助于保持肺功能.

心血管疾病和宏观血管风险

心血管疾病在历史上由于早期死亡而一直得不到足够的重视。 由于中位存活率超过50年,心肌梗塞、中风和心律衰竭的报告越来越多。慢性高血糖病通过内皮功能障碍、脂氧化和动脉硬化加速了心肌硬化。 心血管炎在CF中的系统炎症进一步推动了亲热状态。 2020年的登记分析发现,患有心血管综合病(冠状动脉疾病、中风、外侧动脉疾病)的成年人在适应年龄、CFTR基因型和肺功能后,比没有糖尿病的成年人的风险高40%。 值得注意的是,与CF有关的心血管病的钙化模式可能有所不同,即使在年轻患者中,重冠状动脉钙分数也不同。

预防措施:

  • 每年测量血压并禁用脂质。针对半数致死剂量 > 100毫克/日的或40岁以上患有多氯二苯并呋喃的患者启动静脉注射疗法。考虑降低具有多种风险因素的患者的入门。
  • 戒烟至关重要;烟草使用既会增加微血管风险,也会增加宏观血管风险。
  • 鼓励人们在容忍的情况下定期开展体育活动,以提高胰岛素的敏感性和心血管健康能力。
  • 使用集合组式评估10年的ASCVD风险;然而,这些方式可能低估了由于相竞风险而导致的CF风险。 中风险患者的冠状动脉钙分分问题也值得考虑。
  • 监测心力衰竭症状,特别是在病人上CFTR调制器,这些调制器可能造成流体转移和心力需求增加.

其他新出现的复杂情况

强性骨骼疾病:由于维生素D缺乏、葡萄球蛋白用量和运动不活跃,CFRD已经出现高骨质疏松率。CFRD增加了骨质疏松功能的损伤,增加了尿道钙分泌,提高了骨干骨折风险,特别是在脊椎和肋骨上。建议每2至3年对所有患有CFRD的成年人进行DXA检查。双磷酸盐疗法应当针对T-分数 < - 2.5或脆弱骨折史,同时对肾功能和典型的外骨折进行仔细监测。

肝脏并发症: CFRD与非酒精脂肪肝病和与CF有关的肝病发病率上升有关. 慢性高血症会促进骨质疏松和纤维化;肝功能测试和年度腹腔超声检查是审慎的. 转速快感能(Fibrosscan)可以帮助量化肝纤维化,并且越来越多地被CF诊所所使用. 在有硬化症的患者中,胰岛素活化需要因改变的葡萄球菌和缺血风险而进行仔细调整.

营养下降:[ 糖尿病失控导致白细胞消瘦,加剧了CF常见的蛋白质-能量营养不良. 胰岛素疗法不仅控制了葡萄糖,还恢复了无氧平衡,帮助维持或改善体积指数,然而高热量CF饮食可以使甘油控制具有挑战性;与CF-专用饮食师合作对于确保足够的卡路里摄取同时优化碳水化合物分配至关重要.

感染性并发症:CFRD增加非结核性肌道菌(NTM)感染的易感性,可能是由于免疫功能障碍. NTM的筛选应每年用斯普通培养来进行,而甘油优化应当是NTM病患者的优先事项.

长期风险管理的主动性

预防并发症需要综合的方法,将糖尿病护理编织成CF肺和营养管理的结构. 循环纤维病基金会与美国糖尿病协会合作,公布了针对CFRD独特方面的共识准则. "CF内分泌共管"模式——内分泌学家或专业护士医生在常规CF门诊时看到患者——已经显示出改善甘油分泌结果,减少住院,提高患者的满意度.

遗传目标和监测技术

多数成年人建议采用小于7.0%的HbA1c目标,但目标必须个性化。 由于红血球更替率增加,HbA1c在CF中往往被错误地降低,因此,对血糖(SMBG)和CGM进行自我监测是治疗决定的首选。 食前的GL目标为90-130毫克/德升,而食后目标为 < 180毫克/德升。 伪高血症( < 70毫克/德升)应当避免,特别是在胃炎或卡路里摄入不一致的情况下。 时间距离(70-180毫克/德升)为70%,是CGM的一个实用目标,时间低于 < 4%。

  • 每天至少进行四次SMBG检查:在吃饭前和睡觉时。 产后检查(在吃饭后1至2小时)对于胰岛素剂量调整至关重要。
  • CGM(例如Dexcom G6,FreeStyle Libre 3)捕捉出甘油图案,减少指尖重担,并检测出SMBG可能错过的夜行性低血糖和后春花尖. 工厂校正,无针的CGM的出现提高了守活性.
  • 即便在诊断后,每年的蛋白质组检查仍应继续下去,以重新评估甘油和胰岛素需求。 在已建立CFRD的患者中,蛋白质组检查有助于区分持久性和由压力引起的高血糖症。
  • 考虑使用以葡萄糖管理指标(GMI)等基于CGM的计量标准作为HbA1c的替代品来监测长期控制.

胰岛素治疗:CFRD管理的角石

胰岛素是CFRD唯一推荐的药物治疗方法。 美特成因有患乳酸化的风险,且胰岛素缺乏疗效,所以无法进行治疗。 磺胺素和其他口服药一般无效,增加了低血糖风险。 胰岛素治疗必须适应高热量、高碳水化合物的饮食,以维持体重。 大约50-70%的CFRD患者可以单独用餐时快速作用的胰岛素(prandial system)来管理,特别是在没有快食高血症的早期阶段。 随着β细胞功能下降,必须采用巴萨-波卢斯方法。

  • Basal-bolus systems (长效胰岛素一次并加膳前快速活性胰岛素)提供了灵活而有效的控制. 长效类似物如胰岛素去甲菌或克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏
  • 胰岛素泵疗法(连续地进行皮下胰岛素输注)是有动力患者的一种选择,提供了精确的剂量调整并降低了低血糖. CFRD正在研究自发胰岛素输送系统(hybrid closed-loop),并展示了改善时间范围的承诺.
  • 由CF-特餐师教授的碳水化合物计数[帮助患者将胰岛素剂量与脂肪和卡路里常高的膳食相匹配,因为CF膳食是卡路里密集的,高级的波卢选择(双波或平方波)在泵上或智能笔上可以帮助覆盖延迟的后春收峰.
  • 肺部发作期间,胰岛素需求可能增加2-3倍;频繁的监测和剂量乳化至关重要. 使用胰岛素滑动分级或校正算法来避免长期高血糖症. 恢复后,胰岛素剂量会降低以防止下垂.

多学科护理和综合后续行动

最佳的CFRD管理需要一支团队,包括CF肺科医生、内分泌学家、糖尿病教育家、饮食师、社会工作者和药剂师,将糖尿病护理与常规的CF门诊诊疗协调起来,可以提高坚持性和结果,CF内分泌门诊模式——糖尿病护理与肺部护理同时提供——可以加强甘油控制并降低并发症率,季度诊疗可以及时进行胰岛素调整和并发症筛查。

综合后续行动时间表包括:

  • 季度糖尿病访问,并审查SMBG/CGM数据、HbA1c(谨慎解释)、胰岛素剂量调整和营养评估。 身体重量和BMI应该跟踪,及早发现大白鲸状态。
  • 微血管并发症(albuminuria, retinopy, 神经病)的年筛查始于CFRD诊断后5年。 对于肾上腺病,在糖尿病3-5年后或18岁开始筛查,以先于者为准。
  • 成人骨密度(DXA)每2至3年;如果在慢性葡萄球菌上或有骨折历史,则更常见。
  • 心血管风险评估,包括血压、脂质和10年ASCVD风险分数;如上所示,启动静脉注射和抗兴奋剂治疗。
  • 糖尿病、与食物有关的内疚以及管理多起慢性病的负担的心理社会支持。 同伴支持小组和心理健康转诊可以提高生活质量。 每年建议进行抑郁和焦虑筛查。 患者的心理社会支持可以帮助患者获得心理社会支持。

CFTR 模块在 CFRD 中的作用

CFTR 调制疗法( vacaftor, lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor)通过恢复一些调制器的功能, 改变了CF护理。 新出现的证据表明, 调制器可能会改善胰岛素分泌和一些病人的葡萄糖耐受性, 可能通过减少胰腺炎和保存β细胞质, 但是效果是可变的, 并非所有病人都经历甘油改良。 此外, 调制器可能会影响胰岛素清真和食欲, 导致体重增加, 可能需要调整胰岛素剂量。 启动调制器后, 紧闭糖监测是必要的, CGM建议在前三个月进行。 有趣的是, 某些在克勒萨克- 特萨卡- ivafor- ivacaftor 上的人已经发展出新的调制高血症, 可能是由于恢复了胰岛分泌量增加, 后, 出现增生糖耐受体增生现象, 后期会出现改善。 因此, 胰岛素剂量增加, 。

患者和提供者的外部资源

临床医生通过将这些策略纳入常规护理,可以帮助CFRD患者长寿、更健康、更少的并发症。 目标不仅仅是管理血糖,而是维护肺功能、保护微血管健康并维持整体福祉。 通过早期检测、积极的胰岛素疗法以及协调的多学科方法,诸如CGM和胰岛素自动投放等新兴技术,CFRD患者的长期前景继续改善。 正在进行的关于CFTR调制器对胰腺功能的影响的研究以及针对CF的风险预测工具的开发将进一步完善管理和减轻这种挑战性共生性的负担。