导言

糖尿病药物改变了对2型糖尿病的管理,使数百万患者能够实现甘油控制并减少微血管和宏观血管并发症。 但是,越来越多的证据表明,某些类药物对骨骼健康产生了意外的长期影响,包括骨矿密度降低和骨折风险增加。 特别是对于老年人、绝经后妇女以及早有骨质疏松症或骨质疏松症的个人来说,这种风险尤其涉及哪些药物、基本机制以及如何减轻这些风险,对于寻求在糖尿病有效管理与骨骼完整性之间取得平衡的临床医生和病人来说,至关重要。

文章全面检视了糖尿病药理与骨质健康的关系,以研究最多的剂为主: ⁇ 醇-克糖共生酶2抑制剂和克糖-类肽1受体激动剂等;还检视了糖尿病患者的骨质健康监测策略并讨论了既能保持甘油控制又能保持骨力的替代治疗方法.

糖尿病作为骨骼疾病独立风险因素

在研究药物效果之前,必须认识到2型糖尿病本身与骨矿的密度调整后骨矿的分解风险增加有关。 糖尿病患者的骨矿密度往往高于一般人群,但矛盾的是,他们经历的分解更多。 这部分是由于高血糖的成熟糖分最终产物积累、骨质更替减少和皮质孔道分泌增加而导致骨质受损。 此外,糖尿病还增加了神经病、视力丧失和低血糖事件导致的跌倒风险。 糖尿病和骨质健康之间的相互作用创造了一个复杂的环境,必须根据这一基线风险来评估药物效应。

糖尿病药物的分光及其骨骼效应

多种药物类别可用于管理2型糖尿病,每种类型都有不同的动作机制和副作用特征。 虽然大多数口服低血糖剂被认为对骨骼安全,但一些药物与观测研究和临床试验中的不良骨骼结果有关。

元素

美特成因的疗效、低成本和有利的安全性,所以美特成因仍然是2型糖尿病的一线治疗。 大型组群研究的证据表明,美特成因对骨骼健康有中性或潜在好处。 机械化,美特成因激活了AMP活性蛋白质激酶,这可能会促进骨质减速分化和抑制骨质减速活性。 对随机化控制试验的元分析发现,美特成因使用者的骨折风险没有明显增加。 因此,美特成因一般被认为是对骨质减速风险高的患者最安全的选择。

硫磺酰胺和甲基硫化物

这些胰岛素分泌物刺激了内生胰岛素的释放,并且已经使用了几十年。 人口研究显示,在骨折风险方面,结果参差不齐。 一些分析显示,骨折发生率略有上升,可能是由于低血糖和倒塌,而不是直接的骨骼效应。 目前,证据并没有将硫化物或闪光剂与骨折紧密联系起来,但对于容易倒塌的弱小老年人来说,需要谨慎行事。

锡亚佐利多尼丁二醇

高血糖素(PhA-XA)通过增加脂肪组织、肌肉和肝脏中的葡萄糖摄入,提高了胰岛素的敏感性。然而,骨髓中皮糖素的活化作用使骨髓中皮糖素的活化作用从骨质分泌物转移到二聚细胞,从而减少骨质形成。此外,硫磺胺素会增加骨质抑制活性并促使骨质再入。一项具有里程碑意义的妇女健康倡议研究以及随后的元分析发现,使用硫磺胺酮的骨折风险会持续增加30-50%,特别是在妇女和老年人中。骨质中皮糖素的活化作用通常发生在非脊椎、腕和脚部等非脊椎部位地,风险似乎依赖剂量,并在药物停用后多年中长期存在。

DPP-4 干扰器

平生活性素-4(DPP-4)抑制剂,如西塔克利平和萨克利平,一般被认为是对骨质健康的中性活性素,它们提高了内生GLP-1水平,可能对骨质新陈代谢有有利影响. 大型心血管结果试验和观测研究并未证明与DPP-4抑制剂的断裂风险会增加. 然而,长期数据有限,一些研究表明,骨质矿物质密度可能会因长期使用而略有降低. 目前,这些药仍然是关注骨质效应的患者的一种可行选择.

GLP-1 受体激动剂

GLP-1受体激动剂(如:百草枯活化剂,异丙氨酸活化剂,异丙氨酸活化剂等)因其在甘油控制及减重方面的功效而得到欢迎. 临床研究表明,GLP-1受体在骨质和骨质上得到表达,活化可促进骨质形成而抑制再吸收. 临床试验数据不太一致:一些研究表明与百草枯活化剂的分解风险降低,而另一些研究则报告没有显著区别. LEADER试验发现与安慰剂相比,受百草枯活化剂治疗的患者的分解发生率较低. 然而,与这些药物相相伴的重减,理论上可以通过降低机械加载和肌肉质量来增加老年的分解风险. 总体而言,GLP-1受体激动剂被认为对骨骼来说是安全的,可能具有保护作用,可以抵消与体重损失相关的关切.

SGLT2 干扰器

SGLT2抑制剂(如:可兰花、可兰花、可兰花、可兰花等)是一种较新的种类,通过促进尿道葡萄糖排出而减少血糖;CANVAS试验对骨安全性提出了初步关切,该试验报告可兰花花果裂率较高,特别是在以前有骨折或心血管疾病的病人中;随后的研究得出了相冲突的结果;其假设机制包括:体积耗竭导致跌落、钙和磷酸酯自家骨质化,以及准天体激素含量增加;在重大试验中,可兰花果裂率没有上升;FDA发布关于可兰花果裂风险增加的警告;但总体证据是适度的;如果对可兰花果裂前已存在的病人进行诊断,应监测这些病人是否患有可兰花果瘤2抑制剂。

胰岛素

高级糖尿病往往需要胰岛素疗法. 超胰岛素贫血可以通过胰岛素等生长因子-1受体来刺激骨骼形成,但低血糖和倒塌的风险抵消了潜在的效益. 大型观测研究表明,胰岛素使用者的骨折风险要么没有关联,要么略有增加,这可能是由潜在的疾病严重性和脆弱性所决定的,而不是直接的药物效应. 胰岛素对于许多患者来说仍然是必要的,但秋季预防策略很重要.

糖尿病药物引起的骨骼损失机制

糖尿病药物的骨骼效应是通过多种互联途径产生的,这些途径会扰乱骨吸入和形成之间的微妙平衡.

PRA-γ 活化和微分

典型的活化机制是PPAR-γ由硫代亚硫代丁二烯活化. PPAR-γ是二聚体的主要调节器. 在骨髓微环境,PPAR-γ活化使中枢干细胞从骨髓线转移到脂肪细胞. 转移会减少骨质分泌物的数量和活性,导致骨质形成减少. 同时,PPAR-γ信号化可以通过调节RANKL表达来增强骨质分泌,其净效应是骨质平衡负和骨质加速丧失,特别是在皮质场所. 组织形态研究显示,在Thiazolidinedione使用者中,骨质分泌体积增加,这与骨力下降有关.

骨质浮雕和骨质浮雕

几种糖尿病药物改变了骨质疏松和骨质疏松的表达或活性。对于SGLT2抑制剂来说,肾外分泌减少导致磷酸血清增加刺激了纤维快质生长因子23(FGF23)和PTH。高温PTH驱动骨骼再吸附,导致皮质变薄和多孔性增强。此外,由甘油引起的体积耗能激活肾上腺素-安非他利-多孔酮系统,通过血管激素II可能会产生抗逆效。 相比之下,GLP-1激动剂与受体结合于骨质疏松上,增加循环性AMP并增进骨质活和功能。这些效应的平衡决定了净骨质结果。

激素变化和活性烷

糖尿病本身与IGF-1水平下降和性类固醇代谢改变有关,这可能会损害骨质健康。有些药物进一步调制出这些激素。Thiazolidines通过抑制异色酶活性来降低雌激素的循环,这可能使绝经后妇女的骨质流失加剧。胰岛素疗法提升了IGF-1,从理论上支持骨质形成,但保护作用可能会被增加的斯克列罗素水平抵消,这种水平是骨质形成抑制剂。对于SGLT2抑制剂来说,酮生产产生的温和代谢酸也能够通过增加骨质素活性来刺激骨质再吸收。理解这些复杂的相互作用对于预测个体患者的风险至关重要。

临床影响和风险评估

鉴于骨骼可能丧失,保健人员在开始或继续使用某些糖尿病药物时,必须评估骨折风险,特别是在高危人群中。

高危病人

  • 后期妇女: 由于雌激素缺乏,已经面临骨质疏松的高风险,这些妇女更容易被硫代硫代丁二酮引起的骨骼流失,PPAR-γ活化和雌激素减少的结合对骨密度产生协同负面效应。
  • 老年( ⁇ 65岁): 与年龄有关的骨矿密度下降、沙克洛皮病和较高秋季风险扩大药物影响,损害骨力。秋季风险评估应该是例行的。
  • 先前有骨折或骨矿密度低的病人: 脆弱断裂或T-分数低于-2.5的历史应促使仔细选择药物,并可能避免硫代硫代丁二烯或甲草胺。
  • <强>肾脏病: 肾脏损伤会改变钙和磷酸代谢,而SGLT2抑制剂在高级CKD(eGFR < 30 mL/min)中是禁用物,但是,硫化 ⁇ 会累积并恶化流体保留,而流动能力降低会给骨骼带来负面影响。
  • 在葡萄糖或其他骨质耗竭剂上分泌:药物相互作用可能使骨骼损伤复合,例如,葡萄糖会减少骨骼形成并增加再吸收,会增加硫化 ⁇ 的效应.

监测骨骼健康

启动硫代硫代碘或甘地克洛津的患者,特别是有额外风险因素的患者,建议采用基线双能X射线吸收测量。每1-2年重复一次DXA就可以跟踪骨矿密度的变化。 医疗保健人员还应当评估肾功能、血清钙、磷酸盐和维生素D水平。秋季风险评估和平衡培训应当纳入常规护理。对于长期硫代碘的患者,如果骨矿密度下降3-5%以上,则提供者应当考虑转向骨质中性替代。断裂风险评估工具(FRAX)可以用来量化10年的骨折概率,尽管它可能低估了由于前面提到的骨质问题而导致糖尿病的风险。

保护骨头的同时管理糖尿病

优化糖尿病治疗并不需要牺牲骨骼健康。 结合生活方式措施和深思熟虑的药物疗法的多因素方法可以实现这两个目标。

生活方式干预

体重锻炼(如行走、慢跑、楼梯攀爬)可以提高骨密度并降低跌倒风险,每周2至3次的耐受训练可以加强肌肉和支持骨骼形成,充足的钙摄入量(从饮食和补充中每天为1 000-1200毫克)和维生素D(800-1000升/日)至关重要,特别是对于使用硫醇碘或SGLT2抑制剂的病人而言。酒精消费的戒烟和节制进一步保护了骨质健康。注册饮食师可以帮助设计一个计划,支持甘油目标,包括碳水合物计数和控制。对于糖尿病患者来说,建议减重,但极端的钙限制可以加速骨损 -- -- 减重、持续减重与锻炼相结合是更安全的办法。

药理学替代品

当硫代 ⁇ 二酮疗法不合适或发现骨折时,存在几种替代品:

  • 元素[仍然是骨干,对骨骼安全,可以与大多数其他物剂结合.
  • GLP-1受体激动剂提供心血管和重量福利,并可能提供骨质保护. 骨质疏松症患者更喜欢利拉格卢特和去甲酸.
  • DPP-4抑制剂[是中性的,可以与元素结合使用.
  • SGLT2抑制剂[(可被除 canagliflozin)一般是安全的. Empagliflozin或dapagliflozin 可能选择给心衰竭或慢性肾病的患者.
  • 胰岛素[可能是必要的,但应当与秋季预防计划相配合。
  • 对于需要硫代硫代丁二烯(如:严重胰岛素抗药性)的患者,在咨询骨科专家后,考虑再添加一双磷酸或去苏玛来抵消骨折. 使用二磷酸盐时,应同时开出维生素D和钙补充剂.

共同决策至关重要:临床医生应该讨论甘油效益和骨骼风险之间的平衡,包括病人偏好和共患症。 对于骨折风险高的老年人来说,避免硫化 ⁇ 和甘油花津也许是谨慎的第一步。

预防瀑布战略

鉴于许多与糖尿病有关的骨折都是由倒塌造成的,因此预防倒塌是骨质健康管理的核心内容,包括审查导致骨质缺血或缺血的药物,优化视力和脚部护理,评估家庭安全性(如去除出行危险,改善照明),鼓励泰基或瑜伽等平衡活动。 对于胰岛素或磺酰素患者来说,通过谨慎的剂量调整和持续的葡萄糖监测可以降低与倒塌有关的骨折。

研究的未来方向

正在进行的研究旨在澄清新糖尿病制剂的骨骼安全性并查明预测骨损的生物标记;高分辨率的外侧定量计算成像仪正在用于评估骨矿密度以外的骨质微结构变化,以更全面地说明药物对骨质的影响;对PAR-γ分解器的骨效降低(所谓的选择性PPAR-γ分解器)的研究可以产生更安全的硫醇碘同位素类似物,保留胰岛素敏化特性而不会造成不良骨质后果;此外,肠道微生素通过GLP-1等胰岛素激素调节骨代谢的作用是一个新兴的前沿;需要进行大型的、具有骨折作为主要终点的实验,以确定因果关系并更精确地指导临床决定。

结论

某些糖尿病药物,特别是硫代硫代胺酮,以及可能还有可加关注的甘地克洛夫洛津等,对骨质健康造成了长期风险。 这些机制包括PPAR-γ活化、改变钙类顺位素和激素转移,导致骨密度降低并增加骨折发病率。 相反,美因、GLP-1激动剂和大多数DPP-4抑制剂对骨质安全。 管理有骨质疏松风险的患者的糖尿病需要积极主动的方法:基线双能X射线吸收测量、定期监测、生活方式优化和选择骨质中和或骨质保护药物。 随着糖尿病的发作,临床医生必须将骨质安全纳入个性化治疗计划。 正在进行的研究将使我们更深入了解并有望产生控制克糖的药物,同时又不损害骨骼。

进一步阅读,见美国糖尿病协会的"治疗标准"(diabetes.org),英国"前期糖尿病研究"(UKPDS 33),CANVAS试验分析(]Neal等,2017),以及最近对糖尿病和骨质健康的回顾(Lecka-Czernik & Rosen,2020 )).]。