免疫抑制疗法是现代医学最成功的权衡之一:将器官排斥或自体免疫破坏的直接威胁换成长期感染、恶性疾病和代谢疾病。 对临床医生和病人来说,要探索这一长期环境,就需要深刻了解每一类药物如何造成累积性伤害。 这一审查审视了与持续免疫相关的各种长期风险,并为减少风险提供了一个实用框架,强调在整个治疗过程中采取主动、个性化的护理的重要性。

免疫抑制机制和指标

以T和B淋巴细胞为中心的适应性免疫系统,为了区分自身与非自身而演变,在器官移植中,这种识别触发了对受孕者的猛烈攻击,在自体免疫疾病中,目标就是身体自身的组织. 免疫抑制剂在各种关卡打断这种级联——阻断T-细胞活化,阻止淋巴细胞扩散,或消耗特定细胞群. 治疗的长期后果往往来自于这些中断的非"特定性质",不仅影响病理免疫反应,而且影响免疫的保护功能.

常见迹象

  • 索利德器官移植[——肾,肝,心,肺和胰腺受体需要终生免疫抑制,以防止急性和慢性受孕排斥. 目标是保持受孕功能,同时将毒性降到最低.
  • 免疫疾病——系统性狼胆红素(SLE),风湿性关节炎(RA),炎性肠道疾病(IBD),多发性硬化(MS),发作性(Psoriasis)和发作性(Vascultis)是免疫抑制控制疾病活动并预防末端性器官损伤的条件之一,治疗时间可能不固定或间歇性,取决于疾病过程.
  • Severe Alergic和炎症——固醇-收缩性哮喘,有位子皮炎,以及某些皮肤病等病症,在常规疗法失败时可能需要长时间的免疫抑制. 其他用途包括管理出血性淋巴细胞病和某些肺病.

免疫抑制剂类别

使用了若干类药物,每个类都有不同的机制、副作用简介和长期风险特征:

  • 碱性氨酸抑制剂(CNIs)——通过抑制钙内氨酸独立转录间皮活化T ⁇ 细胞活化,是移植免疫抑制剂的支柱,但具有重大的肾毒性和代谢风险.
  • 抗扩散剂[- 蛋白酸摩非(MMF)和氨基甲硫酸能抑制淋巴细胞扩散,常被作为形容剂来减少CNI的接触. MMF也被广泛用于狼肾炎.
  • mTOR抑制剂——西罗利穆斯和everolimus阻断了细胞生长和血管发作中涉及的一股关键的调节性克活酶,它们为选定的患者提供了一种无肾上腺毒性的替代品,但与失眠、损伤的伤口愈合和间质肺炎有关。
  • 角质类固醇[- 普雷德尼松及相关化合物通过多基因组和非基因组途径产生广泛的抗炎效应,其长期用途受到多种代谢,骨骼和神经心理副作用的限制.
  • 生物剂——针对特定免疫成分的单体抗体,如TNF抑制剂(infliximab, adalimumab),IL ⁇ 6受体对抗剂(tocilizumab),成本模拟阻断剂(belatacept),B ⁇ 细胞脱羧剂(rituximab)和integrin抑制剂(natomisumab),提高了根据个人患者特征进行疗法的能力,然而,生物学具有其自身的长期传染和不良风险.
  • 小分子定向疗法——Janus kinase(JAK)抑制剂(tocitinib, baricitinib)和sphingosine ⁇ 1 ⁇ 磷酸受体调制剂(fingolimod)是新的口服剂,能阻挡细胞内信号通路,其长期风险简介包括:疱疹动物复活、血栓事件和潜在的心血管效应。

长期风险的光谱

慢性免疫抑制疗法改变了免疫性顺位性病的微妙平衡。 风险是累积的,并往往随着接触时间、药物剂量和病人特定因素,如年龄、遗传学和共生性而增加。 以下各节详细介绍了临床医生和病人必须共同应对的最显著的长期并发症。

传染病并发症

受抑制的免疫系统对病原体的防护能力较低. 免疫抑制患者的感染风险遵循一个可预测的时间范围:早期(无血型和捐献型感染)、中度(与免疫抑制网状态有关的机会性感染)和晚期(社区后天感染) 常见感染包括尿道感染、肺炎和机会性病原体,如]] Pneumosystis jiroveci 和 Aspergillus 病毒的活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性

恶性风险

免疫监测在发现和消除癌细胞方面起着重要作用,当这种系统受损时,某些恶性肿瘤的发病率急剧上升,免疫抑制患者最常见的癌症是非------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

心血管病和心血管病

心血管疾病仍然是移植接受者中功能性肝脏疾病的主要死因,慢性自体免疫疾病患者的死因也上升了,免疫抑制引起的代谢综合征——包罗高血压、新“肿瘤糖尿病”、糖尿病和肥胖——为加速心肌硬化创造了高风险环境,系统性自体免疫疾病炎进一步加重了这一风险。

移植后和自动免疫疾病中的新“抗糖尿病”

塔克罗利穆斯和皮质类固醇是NODAT的主要贡献者。 Tacrolimus会损害胰岛素分泌,而类固醇则会诱发胰岛素抗药性。 NODAT会增加葡萄分泌丧失、心血管事件和感染性并发症的风险。 管理包括使用类固醇分离协议,尽量减少类固醇的接触,以及用低血糖剂或胰岛素进行积极的治疗。 在RA和Lupus中,克卢科克洛克洛克洛克的使用也大大增加了糖尿病的风险。

高血压和多斯皮德贫血

70%以上的肾脏移植接受者出现高血压. 卡尔辛内林抑制剂引起发作性动脉收缩和钠留作,驱动慢性高血压,这往往需要多种抗血压剂. mTOR抑制剂和皮质固醇使LDL胆固醇和三聚素升高,进一步增加了心血管风险. 定期监测血压和脂质特征,以及生活方式的改变和药理治疗,是强制性的. Mayo Clinic对免疫抑制疗法的概述 强调了这些代谢挑战和持续监测的重要性.

肾毒性

防止排出腺体的药物本身对肾有毒性。 卡尔辛内林抑制剂,特别是塔克罗利穆斯和环球花生,引起急性和慢性肾毒性。慢性CNI肾毒性的特点是不可逆的管状间质纤维化、动脉杆菌和光滑性过滤率下降。在非肾脏移植(心脏、肝脏、肺部)中,氯化萘是慢性肾病的主要原因,有时需要肾脏移植。减少肾毒性的战略包括减少肾脏接触,利用槽状监测,在适当的候选人中转换为低肾毒性剂,如白喉或MTOR;其他药物,如MF和AZATIOPLIN,不是直接肾脏毒性,但可能需要调整肾脏损伤的剂量。非生殖器官抗炎药物(NSAID)应与氯化萘结合使用。

肝毒性和胃肠道效应

阿兹克西诺普林、甲氧基甲酸酯和去甲氟化物可引起肝毒性,从瞬间性转膜炎到硬化. 阿兹克西诺普林可引发鼻部再生性高血压. 肌外腺素软化剂与剂量相关的胃肠道疼痛有关,包括腹泻、恶心和腹痛,可导致营养不良和不坚持. 西罗利穆斯可引起口腔溃疡和间质肺炎. 对肝功能测试和胃肠道症状的定期监测. 可能需要由MMF引起的血小行星-胃炎或痢疾症的Proton泵抑制剂.

血相杂化

抑制血球是许多免疫抑制剂的一种常见的剂量-限制副作用。 阿扎西奥普林、MMF、甲氧基甲酸酯和环磷酰胺会导致血球性血球性血球癌、贫血和血球性血球性血球性血球性血球性血球性血球性血球质血球质血球性血球性血球质血球性血球性血球性血球质血球性血球性血球质血球体血球体血球体血球细胞炎和血球性血球细胞癌,在进行脉冲疗法时,需要适当的水分和脑膜预防。

骨与联合保健

骨固醇因直接抑制骨质疏松活性、增加骨质疏松活性、减少钙吸收和二级高血压而引起骨质疏松而出名。骨固醇在使用类固醇的第一年内,特别是脊椎和臀部骨折时,其风险急剧上升。 Calcineurin抑制剂也可影响骨骼的转接。骨干头血管坏死是高剂量或长期皮质疏松剂使用的严重并发症,往往需要联合替换。预防措施包括钙和维生素D补充、双磷酸盐疗法和重体活。建议对长期类固醇患者每一至两年进行一次骨密度扫描(DXA)。对于需要类固醇用于自体免疫疾病者,2017年《加拿大国家疾病准则》建议60岁以上患者或以前脆弱骨折患者使用双磷酸盐。

神经心理效应

免疫抑制疗法的神经心理负担往往得不到足够的重视,但严重影响生活质量。 卡尔辛内林抑制剂经常导致依赖剂量的颤抖、失眠和头痛。在严重情况下,后可逆性脑病综合症(PRES)可能会出现,呈现出癫痫、视觉障碍和高血压。 高剂量的皮质固醇会导致情绪的可耐性、刺激性和心理紊乱,同时在较低的维持剂量下诱发慢性疲劳和抑郁。 从长期来看,许多患者报告认知迟缓、记忆困难以及参与工作和社会活动的程度降低。 脊髓灰质和新生儿免疫性免疫性脑病综合症(PML)等生物剂与罕见的多孔性性出血性出血性出血性血性失常病(PML)有关。 主动筛查抑郁和焦虑症,以及适当的转诊到行为健康是全面护理的一个基本组成部分。

肺和心血管毒性

rTOR抑制剂(sirolimus, everolimus)可以引起与剂量有关的间质肺炎,表现为咳嗽、痢疾和发热;可能需要停止药物。 某些化疗治疗方法中使用的Bleomicin(Bleomicin)可以引起肺炎和纤维化,尽管在标准的免疫抑制中这种疾病不太常见。 Cyclophophosphamide也可以造成肺纤维化。 已经讨论了心血管风险,但重复了高血压、糖尿病和呼吸道疾病等综合因素,大大加速了冠状动脉疾病和外周血管疾病。 对于高危病人,可以显示心电动和回波图。

减少风险和监测战略

免疫抑制疗法的长期成功取决于严格、个性化的监测以及风险管理的主动方法。 标准做法包括跨多器官系统的结构性监测。 多学科团队方法至关重要。

监测议定书

  • 常规血液测试 — — 完整的血液计数、肾和肝面板、电解质水平、糖禁用和对治疗窗口狭窄(tacrolimus, Cyclospoline, sirolimus)的药物治疗监测。 频率从每周的移植后立即到每3到6个月的稳定病人的移植后都有所不同。
  • 感染监测——定期筛查CMV,EBV,BK多瘤病毒(肾脏移植病人)和HBV/HCV恢复. 预防性抗生素和抗病毒根据风险分级(捐赠者/受感染者的血清状态)进行调整. 除活性免疫抑制期间外,每年都强烈建议接种流感疫苗,肺炎球菌疫苗和重组的ZOV疫苗.
  • 癌症筛查——由皮肤科医生进行年度皮肤检查,对高危病人进行无子细胞检查(HPV史、肛门花生或移植),并对乳房、宫颈、结肠和肺癌进行适龄检查。
  • 心血管风险评估[——血压监测,脂质面板,出血蛋白A1c,体积指数至少每六个月检查一次. 戒烟和生活方式咨询是优先事项. Statins常被用于移植接受者,而不论基线LDL水平.
  • Bone健康监测——对皮质类固醇患者进行基线DXA扫描,每一至两年一次. 维生素D水平根据需要进行评估和补充. 双磷酸盐疗法应按照准则启动.
  • 接种[——在可能情况下在免疫抑制之前进行接种。活性疫苗在主动治疗期间一般是禁用疫苗。按时间表使用无活性疫苗;在可行的情况下,在治疗前检查HBV、VZV和麻疹的乳头。

多学科小组办法

治疗长期免疫抑制病人需要一支协调的团队。 移植专家或风湿病学家的合作伙伴提供初级保健、皮肤病学、心脏病学、肾病学和药房以确保全面护理。药剂师在监测药物相互作用、评估坚持性和管理复杂治疗方案方面发挥着关键作用。不坚持是晚期导致肝脏丧失和疾病发作的主要原因;避孕箱、电子提醒、远程医疗后续以及一次性每日配方等战略能够显著改善结果。心理社会支持,包括社会工作和病人支助团体,帮助病人应对终生治疗的负担。 美国风湿病学(ACR)质量措施为监测病人的自发性免疫疾病免疫机治疗提供了基准。

特殊考虑:怀孕、旅行和药物相互作用

怀孕和计划生育

许多免疫抑制剂都是致畸药,麦花素软体动物在怀孕时是禁用,必须至少在怀孕前6个星期停止使用,向更安全的药剂如阿萨提奥普林或塔克罗利穆斯过渡。皮质类固醇相对安全,但增加了妊娠糖尿病的风险。像TNF抑制剂这样的生物学药通常持续到妊娠中期。与高危产科协调至关重要。应当向所有育龄病人提供避孕咨询。

旅行考虑因素

免疫障碍患者在旅行前应当接受咨询,包括避免活疫苗、谨慎的食品和水预防以及疟疾预防。 他们应当携带一封信,解释其健康状况和药物清单。 前往地方性肺结核或真菌地区可能构成更大的风险。 治疗疾病需要时间,包括治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗、治疗

药物相互作用

卡尔克宁素抑制剂和MTOR抑制剂由CYP3A4代谢,极易与 ⁇ (增加水平)、rifampin(减少水平)和柚汁(增加水平)发生相互作用。 NASID与CNI肾毒性具有协同效应。Warfarin与Azathiophrine和一些生物学相互作用可能会增加出血风险。每次访问都需要彻底的药物审查。

新出现的治疗和未来方向

研究继续追求在没有长期药物依赖的情况下实现免疫耐受性的目标。 尽管几种方法仍然具有实验性,但表明有可能减轻免疫抑制的长期负担:

  • 刺激性封锁——Belatacept,一种CTLA4 ⁇ Ig聚变蛋白,已经表现出了优异的肾功能并比起钙氨酸抑制剂降低了肾毒性,虽然早期PTLD的风险增加,且在EBV ⁇ negative受体中不合格.
  • 调节T细胞(Treg)疗法 ——注入前活体扩张自体Tregs旨在恢复免疫自旋性活性,并增强能耐性. 早期的X-阶段试验已经显示出肾移植和狼疮的安全和功效信号.
  • 捐助者特定的去敏化——使用等离子交换,静脉免疫球蛋白和抗 ⁇ CD20抗体的移植前协议减少已存在的抗体,允许高敏患者进行移植,不过长期的结果仍在评估中.
  • Gene编辑和CAR ⁇ Tregs——实验策略是工程淋巴细胞,精确地针对过敏反应,有可能允许被选中的患者的免疫抑制退缩. CRISPR ⁇ 基于编辑,创建普遍捐赠细胞,也处于早期发展阶段.
  • JAK抑制剂——本级中较新型的剂提供口服和选择性,但长期存在的恶性及心血管风险数据还有待成熟. 使用前必须先接种针对疱疹的疫苗.

这些新兴模式旨在将风险收益平衡转向更加安全和生活质量的提高。 目前,既定疗法仍然是标准,审慎的风险管理是护理的基石。 医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、医疗、

结论

免疫抑制疗法是一个终生的旅程,需要不断在疗效和伤害之间进行导航。 长期的风险——感染、癌症、新陈代谢疾病、器官毒性和神经心理效应——不仅仅是理论上的;它们是可以预测的,可以管理,有严格的监督和主动干预。免疫抑制的未来在于个性化:根据个人的风险状况调整药物选择和强度,尽可能地向免疫耐受性发展。在此之前,全面、多学科的减少风险方法仍然是安全有效的长期病人管理的基础,使病人能够从治疗中获益,同时将潜在伤害降到最低。 病人教育、共同决策以及强大的门诊医生-病人伙伴关系对于在几十年的治疗中取得尽可能好的结果至关重要。