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介绍:糖尿病-微血管疾病的负担

糖尿病影响到全世界5.37亿成年人,其流行程度继续上升。尽管人们主要关注冠状动脉疾病和中风等宏观血管并发症,但糖尿病的微血管并发症给病人和医疗系统带来了沉重的负担。这些并发症——肾上腺病、肾上腺病和神经病——是小血管(capillarys, arterioles, and venules)受损造成的。理解这些微血管变化的病理学对于制定有针对性的治疗方法和实施有效的预防战略至关重要。 本条深入探讨了糖尿病导致微血管损伤的细胞和分子机制,以及临床影响和实用的管理方法。

微血管的变化是什么?

微血管变化包括微循环结构改变和功能改变。在结构上,由于下膜过度营养而导致血管壁变厚,视网膜细胞会丧失,内皮细胞会功能失调。 从功能上看,这些变化导致血液流动的自律障碍、血管渗透性增加和毛细管密度降低(反射性),净效应是组织异性血症、水肿和最终器官功能障碍。 从眼中看,这些变化导致糖尿病复发;肾脏中表现为糖尿病性肾上腺病;在外神经中,它们导致糖尿病性神经病。 每一种并发症都由慢性高血症驱动的共用和组织特有的病理途径所引起。

高血糖症的作用:启动连锁店

长期接触高糖水平是微血管损伤的主要导火索。 超高糖体激活了四条与细胞损伤相会的主要代谢途径:多醇途径、六氯胺途径、蛋白质克基酶(PKC)途径以及高级克基化最终产物(AGES)的形成。 此外,高糖体增生会增加氧化应激力并助长炎症信号。 这些途径并不是独立的,而是相互配合,随着时间的推移,血管损伤会扩大。

微血管损伤的详细病理学

1. 高级甘油末端产品及其受体

慢性超高血糖会推动蛋白质、脂质和核酸上减少糖和自由氨基组之间的非酶反应,形成可逆的Schiff碱和Amadori产物,这些反应进一步重组为不可逆的交叉连通结构,称为AGE. AGS会累积在血管壁外基质中,特别是在CALLAgen和弹性上,导致血管僵硬和改变基质相互作用;此外,受体RAGE(高级胶质末产物的受体)与受体RAGE(邻质和细胞分泌物的受体)结合,使核因子-Kappa B(NF-B)具有活性,促进亲膜细胞释放(e.g,T-α,IL-6),并导致VCAM-1等上加热分子的活性,这种作用可放大作用是单细胞-内分泌物和血管膜膜结合,还损害内膜的分泌物,有助于对内膜膜的活性作用。

2. 氧化应激和肌动功能

超高血糖通过多种机制增加活性氧物种(ROS)的产生。在线粒体内部,过量的葡萄糖会使电子运输链被压住,导致超氧化物过度生产。这种超氧化物会激活多醇途径,增加细胞内AGE形成,并刺激六氯胺和PKC途径。ROS通过氧化脂类、蛋白质和DNA直接破坏内皮细胞。在肾脏中,氧化性应激物会促进多孔细胞损伤和中皮扩张;在肾上,它引发过敏性损失和血际障碍的分解。 诸如过敏离子和超氧化物分解酶等抗氧化剂防御经常被压过,从而形成一种氧化性伤害的恶性循环。

3. 多醇途径活化和骨骼压力

在规范的糖原条件下,多醇途径是葡萄糖代谢的一条小道;但是,高糖原血症使六氯基酶途径饱和,通过还原酶将过量的葡萄糖分入多醇途径;这种酶会使葡萄糖分解为轨道醇,然后由分泌出氢酶被氧化为分泌;高糖原是极地醇,不会轻易地在细胞膜间扩散,导致细胞内积聚和骨质紧张;在眼镜中,高糖原的分泌会导致骨骼肿胀和阴囊形成,但在微血管组织中,它会导致肌萎缩,使Na+/K+-ATPase活性降低,以及细胞分泌出;在肾上皮细胞中,轨道醇的分泌积聚与细胞性硬化有关,而肾上细胞则会促进管损伤;在细胞内,由于高糖原酶抑制剂,在临床试验中显示出微小的效益,但目前还没有成为标准疗法。

4. 蛋白质基纳塞 C(PKC)途径活化

高血压会增加从甘油中间体中提取的二甲酸二乙酯(DAG)的活性合成,这反过来又会激活PKC异构物,特别是PKC-β和PKC----. PKC活化对微血压具有多肽作用:它通过减少一氧化氮的生成而损害内分泌依赖内酯的活性,通过破坏紧接点而增加内皮通透性,促进亲纤维生长因子的表达,如TGF-β和VEGF等,并增强血管平滑肌的收缩性;在肾脏中,由VEGF驱动的新生儿血管化是长性糖尿病再生性肾脏中,TGF-β刺激中枢基积导致光素增生;PKC等抑制剂在减少肾脏病增生方面显示出希望,尽管FADA尚待批准。

5. 高通量和O-GlcNACLI化

糖苷酸-6-磷酸盐从糖分解中分出一小部分分入六聚氰胺途径,生成尿基二磷酸-N-乙酰基-乙酰基氯胺(UDP-GlcNAc). 这种糖苷酸可用作O-连通N-乙酰基氯胺(O-GlcNAc)改变核和细胞质蛋白的基质的基质. 超谷氨酸会增加O-GlcNAcyclation,它会改变Sp1等转录因子活性并导致TGF-β和PAI-1等亲纤维基因的调节性提高. 在邻接细胞中,过量的O-GlNAcyclation会损害硝基氧化物合成酶功能,进一步促进活性收缩和机能障碍. 这种途径会助长糖尿病中血管并发症,是持续研究的目标.

6. 炎症和免疫性疾病调控

糖尿病是一种低等慢性发炎状态。超谷血症激活了先天免疫系统,导致刺激性细胞皮(IL-1β、IL-6、TNF-α)和化疗金的增产。在微真空中,这些调解人通过调节性粘附分子招募单细胞和中微分泌物,坚持内皮细胞。由此产生的炎症级联质损伤器壁,促血栓分泌,并加剧毛细管外泄。在糖尿病复发性循环中,肾上腺细胞活性显微分泌细胞会助长神经血管损伤。在肾上,在阴道和管间分泌出巨性细胞辅助作用。 诸如阴道分裂和一些SGLT2抑制剂等抗炎剂已经显示出了再保护性和再线性效益,至少部分是通过抗炎机制。

7. 内脏功能和氮氧化物生物利用率的丧失

内分泌在调节血管基、渗透性和血型方面起着中心作用。 在糖尿病、高血糖及其下游效应物中,减少一氧化氮(NO)的生产和活性,同时增加异能收缩剂(onetothelin-1)的产量。无超氧化物分泌会进一步加重这种不平衡。 由此产生的内分泌功能障碍会损害毛细血管血流的自律性,使组织在代谢需求增加期间易受异能的伤害。 在肾脏中,无中分泌的活体分泌导致光肿和高血脂,肾上腺炎早期出现。 在肾脏中,内分泌障碍导致血管分泌障碍分解,导致乳腺出出出血肿。

8. 皮层损失和毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细毛细

皮层细胞是支持毛细壁内皮细胞的收缩细胞,调节出血流和血管稳定性。在视网膜中,皮层细胞的消散是糖尿病性肾上腺病最早的一次组织变化。皮层细胞的消散是通过由反政府分子引起的人口疏导、氧化应激和PKC活化而来。 没有皮层细胞,毛细血管会变得不稳定,导致微性脑瘤、出血和最终的结膜闭合。在肾脏中,皮层细胞类细胞也发生皮层变化,导致发作性硬化。 皮层细胞的消散(rafact)会减少组织穿行,造成慢性缺氧状态,导致某些组织出现血管损伤(肝脏再生性)或其他组织出现纤维化(肾脏病) 。

9. 增长因素分解:VEGF、TGF-β和Angiopoietins

伪性肾脏和氧化应激素诱发缺氧诱导性肾脏内皮生长因子-1α(HIF-1α),这可以调节血管内皮生长因子(VEGF)的生长;虽然VEGF对正常血管生长至关重要,但其在糖尿病视网膜中持续过度表达可促进病理性新血管化和增加通透性;抗VEGF疗法现在是糖尿病乳腺水肿和活性肾脏中治疗缺血性肾脏病的标准;同样,转化生长因子β(TGF-β)在多发肾脏中被激活,刺激基质生产和细胞外向中转,从而导致蛋白质活性肾脏病和光素疏松症;Angiopoietin-2,另一个生长因子,破坏脊髓管并协同促进输液管的分泌;了解这些生长因子途径,已导致肾脏病和有希望的肾病剂得到有效治疗。

微血管损伤的临床后果

糖尿病复发性病

糖尿病复发性复发性是劳动适龄成年人可预防的失明的主要原因。 疾病从非增生性(背景)复发性复发性复发性(以微神经瘤、多发出血和棉发发出出血为特征)到多发性复发性复发性复发性,与新血管化和高血压有关的复发性复发性复发性复发性复发性,在任何阶段都可能发生。 慢性高血糖、高血压和血脂症是主要风险因素。 DCCT和英国防疫局等大型试验表明,高血糖控制可以减少复发性复发性复发性病,但许多患者仍然患有视觉威胁性疾病,需要激光光凝固、内抗病毒注射和皮质植入子体等疗法。

糖尿病肾上腺炎

糖尿病肾上腺病在大约20-40%的糖尿病患者中发展出,是导致晚期肾病的主要原因。 病理学包括超过滤、光泽地基膜增厚、中子扩张、最终点点球光泽素硬化(Kimmelstiel-Wilson ) 。 临床上,它从微小球菌发展到宏观球菌和光泽素滤取率下降。 Renin-angiotensin-aldosterone系统(RAAS)用ACE抑制剂或ARB进行封锁,仍然是一线疗法。 SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂等新药剂已经显示出独立于糖分位降低的再保护作用,减少了光泽素活化并保持肾功能。

糖尿病神经病

糖尿病的外围神经病影响着50%的糖尿病患者。 微血管损伤通过引起神经缺血和分泌而起到关键作用。 内分泌的微血管病导致氧气紧张和神经导线减慢。 患者经历感官丧失、疼痛和麻痹。 自动神经病会导致胃病、心血管不稳定和勃起功能障碍。 尽管严格的葡萄糖控制可以减缓神经病的发展,但症状治疗(如抗痉挛、抗抑郁药)和脚部护理对于防止脚溃疡和截肢至关重要。

预防和管理微血管并发症:综合办法

证据表明,强化的甘油控制可以减少微血管并发症的发病和发作。 但是,严格甘油控制必须与低血糖的风险相平衡,特别是在老年患者中。 抗旱评估建议针对非孕期成年人的HbA1c个性化目标,通常为7%左右(53mmol/mol),但对于寿命有限或并发症晚期的成年人则更高。 除了葡萄糖之外,血压控制还是至关重要的:一个 < 130/80mmHg的目标与肾上腺病的减少和肾上腺增生有关。 使用静脉管的利皮管理可以减少心血管事件,尽管其对微血管结果的直接影响不那么强。

以微血管道为目标的药理学战略

某些药物现在针对的是具体的病理机制。如上所述,抗肾上腺素抗VEGF剂使眼科发生革命性变化。PAR-α激动剂Fenofibrate已被证明可以通过抗炎和脂质改变作用减少糖尿病肾上腺素的激光治疗需求。由于疗效和副作用有限,Alass repulacy抑制剂仍然具有实验性。SGLT2抑制剂(如:empaglifozin、dapagliflozin)减少心血管死亡和心力衰竭的住院和肾病缓慢发展,新出现的数据表明可产生肾上腺素治疗的好处。Finerenone是非小行星类矿物受体抗体抗体,减少糖尿病肾上腺和心血管的效应。这些药剂强调了针对多途径的重要性。

生活方式干预和筛选

生活方式的改变——包括医疗营养疗法、体育活动、体重管理和戒烟——构成了糖尿病护理的基础。 Look AHEAD试验显示,强化生活方式干预可以提高体重和健身能力,但这种干预对微血管终点的影响不大。尽管如此,健康的习惯改善了总体心血管健康。定期检查微血管并发症可以及早干预:每年视网膜检查、尿道自旋性血清化率和eGFR监测以及全面的脚部检查。早期检测可以及时转诊给专家,并启动保护性疗法。

了解和治疗微血管变化的未来方向

研究继续揭示糖尿病微血管疾病的复杂性。 脑细胞的改变,如组织通心肌化和DNA甲基化,可以解释“细胞记忆”现象,因为之前的甘油接触尽管后来的葡萄糖正常化,仍然会继续引起并发症。 瞄准内生体机能可以提供新的治疗途径。 此外,内生体细胞(EPC)的内生体修复机制在糖尿病中受损,恢复功能的努力也在进行之中。 基因组学、蛋白质组学和分泌物学的进步可以确定预测并发症风险的生物标志,从而能够进行个性化预防。 最后,同时解决高血症、发炎、氧化应激素和生长因子的结合疗法可以提供协同保护的承诺。

为了进一步阅读病理学和管理,美国糖尿病协会出版了年度护理标准(),可在此查阅. 国家糖尿病和消化和肾病研究所为病人和临床医生提供资源( NIDDK糖尿病并发症概述[. 有关多醇途径的更深入阅读,请参考《糖尿病研究杂志》的这一全面审查(). 糖尿病并发症中的剂量降低酶. 国家生物技术信息中心详细讨论了AGE研究中的ADVS[). . . . 抗氧化剂和糖尿病并发症之间的联系,对红氧化剂和安普(). 糖尿病中的氧化剂应激反应。

结论

糖尿病的微血管变化源于代谢、氧化、炎症和生长因子介导的复杂相互作用。超谷血症是多醇、六氯胺、PKC和AGE途径的发起者、激活者、激活者、致病、致病和毛细血管损伤。 由此产生的临床并发症——肾上腺病、肾上腺病和神经病——导致大量发病和死亡。 包括高血糖控制、血压管理、脂质控制、生活方式改变和早期筛查在内的综合管理战略至关重要。针对特定病理机制的新型疗法扩大了治疗性药物的治疗范围。 继续研究微血管疾病的分子基础,有望在未来得到更有效的预防和治疗。