导言

闭环胰岛素输送系统,通常被称为人工胰腺系统,将连续的葡萄糖监测器(CGM),胰岛素泵和控制算法结合,实时自动地进行胰岛素输送。这些系统显示出了甘油控制的重大改进,减少了高血糖和低血糖的时间,同时增加了1型糖尿病患者的时间范围。然而,其性能在很大程度上取决于在施放后胰岛素行为的快速和预测性。这就是药效动力学——药物吸收、分布、代谢和排出的研究——成为中心。 了解胰岛素的药效学概况,使工程师能够建立更准确的算法,使临床医生能够优化治疗环境。 本条探讨了闭环系统的关键发作动力学原理,并突出了胰岛素行动的变化如何影响系统性能。

什么是药用动力学?

药用动力学(PK)描述了身体随着时间的推移对一种药物的伤害。对于胰岛素来说,四个主要过程是:

  • 吸取 -胰岛素从皮下组织入血流的速度.
  • 分泌 –胰岛素在整个体内的传播,与胰岛素受体结合于目标组织上(肌肉,脂肪,肝脏).
  • 分泌[-胰岛素分泌,主要由肝脏,肾脏和外围组织中胰岛素分解酶分解而来.
  • 外消- 消除胰岛素及其代谢物,主要通过肾脏.

在糖尿病管理方面,PK最临床相关的是时间动作特征 — — 胰岛素的发作如何迅速、何时达到顶点以及持续多久。 对于闭环系统,快速和可复制的时间动作特征至关重要,因为算法根据最近的葡萄糖读数不断计算胰岛素剂量并预测未来需求。 皮下胰岛素的分泌和可测量的葡萄糖下降之间的任何滞后都会导致葡萄糖靶子的过量或下射出。

闭环系统中的胰岛素药用动力学

吸收

低皮注射或输入仍然是闭环系统中胰岛素的通货标准途径。 吸收动力学受到几个变量的影响:胰岛素配方、注射地、局部血液流动、组织组成以及脂过营养(反复注射产生的脂肪聚集的发光地 ) 。 在闭环系统中,快速活化胰岛素类似液化物,如脂下脂,分泌和葡萄糖被设计为快速吸收,发作时间约为10-20分钟,1-2小时的峰值动作。 新的超速速速化制剂(如Fiasp, Lyumjev)使用硝基硝基或三聚氨酸等外源来进一步加速吸收,并提前到48分钟。 在闭环系统中,更快地吸收可以减少算指令的提供和由此产生的糖低效应之间的延迟,从而可以更严格地控制,并减少体外高血症。

吸收率也取决于所投出胰岛素的体积,大剂量的用餐分泌可能比小剂量的校正吸收慢;通过泵接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接接

分发和行动

胰岛素一旦被吸收,就进入了门户和系统循环。 与内生胰岛素直接分泌入门户血管不同,内生胰岛素首先进入了系统循环,导致肝脏的生理分布延迟和减少。这种“周受体高血糖症”是一种已知的限制,但闭环算法可以通过调整胰岛素的分泌时间和数量来部分弥补。胰岛素的分泌半衰期短-大约4-6分,因为胰岛素很快会与受体结合,并且被肝脏和肾脏途径所清除。 然而,药效(PD)效应持续得更久,因为接受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受

代谢和排出

胰岛素主要在肝脏(约50-60%)和肾脏(30-40%)中代谢,其余部分被分解为外围组织。 代谢清血流量、肾功能和胰岛素抗体的存在影响了代谢率。 在慢性肾病患者中,胰岛素清血率下降,导致长时间行动并增加下垂风险。 闭环系统需要考虑到这种变化;一些算法包含患者特有的参数(如:总日剂量、体重、肾功能)来调整模型预测。 通过尿液排出完好的胰岛素是最小的,但当肾功能下降时,半衰期可以加倍,需要谨慎地减少剂量。

闭环系统的关键胰岛素配方

快速动作模拟

闭环胰岛素疗法的支柱是快速作用的类似物:胰岛素-利斯普罗(Humalog ) 、胰岛素-分(NovoLog ) 和胰岛素-葡萄糖(Apidra ) 。 所有三种药物都有类似的PK/PD特征:发作10-20分,1-2小时,持续时间为3-5小时。这些都适合大多数系统,但存在微妙的差异。 例如,一些研究发现葡萄糖的发作速度略快,但可变性很大。 最新配方如Fiasp(faster aspart) 、 Lyumjev(ultra-rapid lispro) , 被开发的都是为缩短滞后时间。 Fiasp包含有L-arginine和Nitinamide的活化来增强吸收;Lyumjev使用可延长血流的treprostinil等类似物。 临床试验表明,混合闭环系系统中使用超速拉平素的突变异,与标准比相差510%。

集中胰岛素

胰岛素U-200(Humalog 200)和U-300(Toujeo, Basaglar)主要用于注射中巴萨治疗,但在以泵为基础的闭环系统中,U-100仍然标准,因为泵被校准了这种浓度,但是集中的胰岛素可能会降低高投放量的输入集闭频率. 更新型的调查用配方旨在将超快速动作与延长的磨损泵蓄水池的稳定性相结合.

Onset、峰值和持续时间的比较

标准快速模拟需要10-20分左右的时间来显示葡萄糖低效,峰值为60-90分,返回基线为4-5分。超快配方显示葡萄糖在4-8分之内,峰值为40-60分,持续时间略短(3.5-4分)。 这一较短的周期在闭环系统中可以是一种优势,因为它减少了在给予多处修正时“挤压”的风险。然而,更快的峰值也要求算法更能反应灵敏,因为葡萄糖正弦发生的时间更早。 下表概述了关键特征(临床试验的近似值):

  • 正常胰岛素(U-100):发作30-60分,高峰2-4小时,持续时间6-8小时
  • Lispro/Aspart/Glulisine:发作10-20分,高峰1-2小时,持续时间3-5小时
  • Fiasp(远方)):发烧4-8分,最高峰45-75分,持续时间3-4小时
  • Lyumjev(Ultra-Rapid Lispro)):发作4-8分,最高峰40-60分,持续时间3-4小时

这些数值是平均值;由于下文所述因素,个人的可变性很大。

影响胰岛素药用动力学的因素

注射地点

吸附率因注射地而异:腹部提供最快和最一致的吸收,其次是手臂,大腿和臀部。 对于泵用户来说,灌注装置一般放在腹部或臀部区域。 地点的旋转对于防止唇过硬至关重要,它可以延迟和不可预测的改变吸收。临床指南建议在用餐前使用腹部来吸食以达到最大速度;闭环系统允许用户选择的站点记录可以改善算法性能。

体育活动

运动会增加注入地的血液流量,加速吸收并增强胰岛素敏感度. 在闭环系统中,如果算法不计入即将到来的活动,这会导致不匹配. 许多系统现在都包括了"锻炼模式",它能提高靶向葡萄糖并减少胰岛素的分泌. 运动期间理解PK变化有助于完善这些模式. 风险是,在运动期间,更快地吸收与增加葡萄糖利用率相结合,如果没有预料到的话,可能会造成快速的下垂性贫血.

餐饮组成

脂肪和蛋白质中高的食用物质慢入胃空出,延迟了葡萄糖峰值的消化,然而胰岛素吸收剖面仍保持不变,如果肉食吸收过胰岛素,肉食吸收过快或晚入高血糖,这种分解会导致早期低血糖,高级闭环算法采用餐食宣布,在某些情况下采用餐食成分估计来修改胰岛素的分泌. 正在开发包含胃空出率的药用动力学模型.

胰岛素的分泌和浓度

如前所述,配方差异很重要。除了快速与超快反应外,排出物(如硝基氨酸、三硝基苯)的存在直接改变吸收动力学。胰岛素浓度也影响到PK:由于沉积在组织中的表面积与体积比例降低,高浓度(U-200,U-300)的单位吸收速度会放慢。这就是集中的胰岛素用于巴沙尔而不是波卢斯,投放的原因。在闭环泵中,U-100仍然保持标准,但对于泵的U-200的研究正在进行中。

当地血液流动和温度

增加局部血液流动的因素 — — 热、按摩、炎症 — — 加速吸收。 冷、瓦索收缩或疤痕组织减缓了吸收速度。 血浆过后热淋浴或桑拿会导致快速的低血糖。 一些封闭的循环系统正在探索输液场上的温度传感器,作为对算法调整的投入。

皮肤厚度和体质指数

皮下组织深度不同,在瘦小个体中,胰岛素可能会被注入肌肉内组织,而肌肉内组织吸收的速度更快,而且不可预测,在肥胖症中,脂肪组织更厚会减缓吸收速度,小儿和青少年的皮肤厚度不同,影响到PK. 为儿童设计的闭环系统必须说明吸收速度快,敏感度更高.

将药用动力学纳入闭环算法

模型预测控制与比例-集成-动态

闭环系统采用两种主要控制策略. 比例-内酯-衍生(PID)算法根据当前葡萄糖误差,累积误差,变化率调整胰岛素分送. PID很简单,但没有明确包含PK模型. 模型预测控制(MPC)使用葡萄糖-胰岛素相互作用的动态模型——通常为分块PK/PD模型——预测未来的葡萄糖水平并优化地平线上的胰岛素剂量. MPC更能处理延迟和受限,它可以包含胰岛素敏感度,碳水合比和所选胰岛素的PK剖面等针对患者的参数. 许多商业混合闭环系统(Medtronic 780G,Tandem Controlation-IQ,Ommnipod 5)使用MPC的变异.

模拟胰岛素动作曲线

要构建准确的PK模型,胰岛素动作曲线必须参数化. 常见的方法使用双相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相相

个体间可变性的核算

即使在同一个人内部,胰岛素PK也会因注射地,活性,用餐,和激素循环(如月经等)而有日常变化. 24/7操作运行的闭环系统可以缓慢地适应,但突然变化(如在不同的站点上启动一款新的注入装置)需要算法再去学习. 有的系统促使用户输入站点变化或活性水平. 高级研究探索利用CGM数据来检测胰岛素吸收率的变化并触发再回升.

挑战与未来方向

下相延后和感知 Lag

即便有超快胰岛素,在皮下胰岛素的提供和葡萄糖的高峰下降之间仍然有~10到15分的滞后。 此外,CGM传感器测量间质葡萄糖,这种间质葡萄糖的延迟为5到10分。 结合起来,这种滞后会导致吞噬。 未来的发展包括腹膜胰岛素的提供,它模仿了门户生理学并消除了皮下吸收的可变性。 早期研究表明,发作更快,而且肝素的生理性更强,但是它需要植入装置,而且目前是入侵性的。

双联质系统

将克卢卡贡加入闭环系统(bi-hormonal)可以抵消胰岛素过量并防范下游贫血. Glucagon有自己的PK:快速发作(1–2分)和短时间(~15–30分 ) 。 将两种激素PK剖面整合到单一的MPC中是复杂的,但很有希望。 研究表明,双激系统在少有下游事件的情况下在范围上达到大于90%的时间,但它们需要双泵和频繁地重塑克卢卡贡。

个性化药用动力学

没有任何两个患者具有相同的PK.年龄,性别,种族,遗传学,和共生性都影响胰岛素的清除和灵敏度. 机器学习正在应用到CGM和泵史上,以创造实时更新的个性化PK模型. 例如,经常出现的神经网络只能使用过去的胰岛素和葡萄糖数据来高精度地预测葡萄糖,暗含地学习个人的PK/PD. 这些"黑盒"模型可以超越传统的隔间模型,但更难被解释.

超快和稳定制剂

研究人员正在培养出1–2分长一至2小时的胰岛素,基本上模仿了天然的棱胰岛素分泌。 吸入胰岛素(如Afrezza)的发作速度更快(3–4分),但吸收和潜在的肺副作用也各不相同。 将吸入的鼻血素与皮下玄武岩结合起来,可能会形成完全封闭的循环,而无需宣布吃饭。 然而,监管和实际挑战依然存在。

结论

药物动力学是闭环胰岛素注射的核心。 从胰岛素配方的选择到控制算法的设计,每一个要素都取决于如何吸收、分泌、代谢和清除胰岛素。 随着超快速胰岛素的被广泛采用,以及算法变得更加适应性,闭环系统将继续改善糖分结果并减轻病人的负担。 继续研究个性化的PK模型、双荷尔蒙方法以及新的送药途径,都有望使我们更接近完全自动化的人工胰岛素。 对于临床医生和工程师来说,对胰岛素药效学的深刻理解对于设计、优化和安全地实施这些改变生命的技术至关重要。

外部资源: