了解循环纤维化患者糖尿病药物学

理解循环纤维化-与糖尿病有关的疾病

与2型糖尿病不同的是,胰岛素抗药性一般比较轻,但急性应激、感染或皮质类固醇使用除外。胰腺结膜、纤维化和脂肪渗透是慢性胰腺结膜炎造成的,这些细胞会逐渐摧毁兰格汉斯岛的β细胞。与1型糖尿病不同,一些内生胰岛素分泌持续了数年,甚至数十年。与2型糖尿病不同,胰岛素抗药性一般是温和的,但急性应激性、感染或皮质固醇使用除外。胰岛素抗药性固醇对约20%的青少年和40-50%的成年人的影响,随着存活率的提高而上升。诊断通常依靠2小时口腔糖耐受试(OGT),该试验显示快活性葡萄糖的含量为 QX126/dL或2小时值为%200毫克/D。两种不同的情况都可用于诊断,但HbA1c1c的分泌血细胞转量增加,因此,OGTT仍然保持金标准。

β细胞质量的逐渐丧失意味着高血糖首先出现在膳食之后,但随着疾病的发展,高血糖的禁食性发展。胰岛素缺乏的时间和模式与其他糖尿病不同,后者决定了药理策略。此外,胰腺分泌不足,在85-90%的CF患者中出现,由于缺乏不良营养来调节胰岛素反应和胃空空,糖代谢进一步复杂化。慢性发炎、反复感染、肠道微生改变以及维持体重所必需的高卡路里营养需求对葡萄糖自家寄生菌的影响都很大。理解这些基本机制对于选择低糖药物至关重要。

加勒比复兴基金药典景观

药物治疗在CFRD中的首要目标是实现近乎正常的甘油血症,而不会造成过重增重,营养不良状况恶化,或增加低血症风险。胰岛素仍然是基石,但是,在尊重其局限性的前提下,在选定的病人中,可以考虑口服剂和其他辅药。

胰岛素治疗

胰岛素直接取代了不足的内分泌,并可以被咪咪地配对CF中典型的可变碳水化合物摄入. 多种胰岛素配体都有,每种配体都有不同的药理动力学,必须在CF生理学中加以理解.

狂躁活性模拟 (lispro,aspart, glulisine)的发作时间为10至15分钟,最高峰为30至90分钟,最晚为3至5小时。更喜欢用餐时间覆盖,因为它们可以在进食前或食后注射,满足了不规则的胃口。快速清除可以减少晚期的低血症。
其缓慢吸收往往导致孕后覆盖不匹配,晚期出现低血糖风险,因此在CFRD中与其快速模拟相比,它更不可取的选择。
中间活性NPH的顶峰活性为4-8小时,持续时间为12-18小时。有时它会被用在每天两次的治疗中,但由于CF内皮下组织改变而吸收的可变因素使其更不可预测。许多临床医生避免NPH,除非病人非常稳定。
长期作用的模拟(glargine U-100/U-300,detemir,degudec)提供了相对平坦的玄武岩胰岛素剖面. 德古特克的超长活期(超过42小时)可以将注射负担降低到每天一次,但是如果需要快速剂量调整,其长时间活度可以掩盖低血糖症.

治疗新发性肝炎的药物必须考虑几个因素:稳定健康期间胰岛素敏感度提高(每日总剂量通常为0.3-0.5克/克/日),急性发作、皮质类固醇使用或系统感染期间胰岛素耐受性显著。许多临床医生在用餐时采用快速作用胰岛素的巴氏-玻鲁斯疗法,加上一至两日的巴氏注射;胰岛素泵疗法(连续的次皮下胰岛素注射)提供了额外的灵活性,特别是对胃病、夜间工作或高度可变性的餐时期病人而言。持续的葡萄糖监测已成为标准,可以微调胰岛素注射和检测胰岛后游出和不对称缺血症。 A 2022审查 儿糖尿病强调CGM和CRD中的泵疗法对减少血型病变的效益。

口服伪药

口服药剂不是CFRD的一线药,但它们可能在轻度葡萄糖耐受性,保存β细胞功能,不良反应风险低的患者中占有一席之地. 证据基础有限,每类药物都给CF人群带来独特的关注.

Sulfonylureas (glipizide, glimepiride) 通过关闭β细胞上ATP敏感钾通道来刺激胰岛素分泌。它们会导致低血糖,体重增高,并随着β细胞功能的下降而降低疗效。CF中的肠道吸收不良和肝功能受损使得剂量的乳化变得困难。然而,它们可能使早期CFRD的患者受益,他们仍然有相当的内生胰岛素储备,特别是如果他们无法忍受多日注射的话。
强性(eGFR <45 mL/min)或慢性低血症。强性(Metformin)还会导致肝腺增生,改善外围胰岛素敏感度,而不会刺激胰岛素出血。最大的风险是乳酸化,这是CF患者的担忧,他们往往有某种程度的肝脏质质疏松、肾损伤(eGFR <45 mL/min为禁产)或慢性低血症。 Metformin还经常引起恶心、腹泻和腹部不适症,这可能会加剧与CF有关的营养不良。一些临床医生认为,在经过彻底肝脏和肾脏评估和密切的GI耐受度监测后,美因霉素只针对CFRD同时患有肥胖或代谢综合症的患者。
DPP-4抑制剂[ (sitagliptin, linagliptin) 强效胰岛素激素, 导致葡萄糖依赖胰岛素分泌并降低葡萄糖分泌量, 它们具有较低的低血糖风险, 并且不重。小型观测和一次小随机控制试验表明它们在CFRD中可能安全且可能有效, 但大随机试验却不存在。对于无法使用胰岛素但具有充分β细胞功能的患者来说,它们可被视为二线。
SGLT2抑制剂[(empagliflozin, dapagliflozin)通过增加尿道葡萄糖排出而降低葡萄糖含量,它们具有体积耗竭、腺糖尿病细胞瘤和尿道感染的风险。在CF中,在感染期间DKA风险增加,基线体积状况往往脆弱,这些药剂一般在研究环境之外是禁药的。一些试验正在探索较低的剂量,但没有临床建议。
GLP-1受体激动剂 (葡萄糖,semaglutide)能刺激胰岛素分泌和缓慢的胃空出,它们经常引起恶心和呕吐,并且与胰腺炎有关——在已经有胰炎风险的CF患者中,这种情况特别危险,不建议使用.

临床医生为CFRD开口服药必须先用低剂量药剂,乳化缓慢,并密切监视不良反应和因β-细胞功能而失去的疗效。

辅助药品

吸入胰岛素(Afrezza)在小群CF群中被研究,因为它在吸入后产生胰岛素水平的快速上升,但是,它可以诱发肺功能受损患者咳嗽和支气管病,限制了肺功能受损的使用。亚眠类的活化剂会推迟胃空出并抑制克卢卡贡,增加恶心和低血糖的风险,使其对营养不良的患者不具有吸引力。实际上,胰岛素仍然是绝大多数CFRD患者的唯一疗法,辅药很少使用。

氟化碳中的药用动力学和药用动力学的考虑

药物的吸收、分配、代谢和排泄都发生了深刻的变化。这些变化必须在开药时得到考虑。

吸收

胰腺素不足会导致脂肪分泌不良,从而减少了磺酰素等脂质药物和一些胰岛素制剂的生物利用率。胃肠道快速转接和肠道炎进一步限制了药物的接触。对于口服药而言,胰腺素酶替代疗法的时机可能改善吸收。胰岛素从皮下组织吸收可能因血液流动、水肿或注射地点的脂质营养改变而不稳定。吸入胰岛素面部会减少肺表面积、增加黏液和慢性感染和炎症而损害肝素吸收。为了将可变性降低,许多临床医生倾向于快速作用的胰岛素类似剂,避免依赖仓库形成的长期作用制剂,而是使用胰岛素泵或两次天天天天性地做巴氏类似剂。

代谢和清除

肝脏分泌、肝硬化和门户高血压在CF中很常见,会损害细胞色素P450酶活性。由CYP2C9(如:闪米皮、克利皮兹化)代谢的硫磺酰素可能会累积,增加低血糖风险。胰岛素由肝肾分泌而来。与CF有关的肾脏疾病(内分泌性、酰胺化)会延长胰岛素活性并增加低血糖风险。至少应每年监测再生功能;当克利皮素和SGLT2抑制剂低于45毫升/分泌量时,需要剂量调整或避免。Siggliptin和sagliptin等DP-4抑制剂的排出,因此必须减少肾损伤。Linagliptin主要为肝脏,不需要调整剂量,使肾脏受损的CF患者可能更安全。

药物相互作用

CF患者经常服用多种药物,与糖尿病药物相互作用. 重要的相互作用包括: 药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物,药物

CFTR调制器[ (活化剂,tezacafor,elexacafor) 影响药物代谢酶. Ivacator是一种中度CYP3A4诱导物,有可能减少与CYP3A4亚基的硫化物的接触. Elexacafortor抑制了几种CYP酶,这些活化物可能会提高像Sitagliptin等药物的含量. 这些相互作用可能需要剂量调整. 最近的证据表明CFTR调制器可能会改善胰岛分泌,但这与药效活性相互作用是分开的.
蛋白质抗生素 (azithromycin)能抑制CYP3A4并可以增加磺酰素浓度,增加下游血症风险. 氟化 ⁇ (ciproxacin,levofloxacin)可引起血糖性贫血,既会出现下游血症又会出现高血糖症,使胰岛素剂量管理复杂化.
用于气道炎或过敏的青铜肺硬化的青铜类固醇[,可诱发胰岛素抗药性并增加血糖. 高剂量先入骨髓内酯课程中胰岛素的要求可能增加一倍. 近距离葡萄糖监测和主动胰岛素剂量调整是强制性的,有些中心在类固醇疗法开始时执行预定的胰岛素剂量增加.
氨酸酶[不直接相互作用,但改善脂肪消化能稳定后葡萄糖模式. 确保适当的酶补充能有助于降低甘油可变性.

民主变革力量基金循证治疗准则

循环纤维化基金会和美国糖尿病协会已公布了共识准则,为药物管理提供了一个框架。

胰岛素是CFRD确认后的主要疗法. 玄武-玻鲁斯疗法(餐后快速作用类似物加长活性玄武-胰岛素)或胰岛素泵是首选方法.
口服剂不是一线活活,对于轻度禁食性高血糖症,保存了β-细胞功能,没有显著的肝脏或肾脏疾病,而只能通过警惕监测,可以考虑甲基活性素和DPP-4抑制剂的作用有限.
由于安全考虑,不推荐出临床试验以外的SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂.
血液葡萄糖的自监测,包括食前和后期的值,都是必不可少的. CGM因其能够捕捉出出出出出血的出血规律并减少出血的不觉性而得到大力鼓励.
在急性病,住院,或外科手术期间,胰岛素剂量往往需要升级,有时会进行静脉注射胰岛素输液来维持靶向葡萄糖水平.
营养管理应当统筹:高热量饮食,连续的碳水化合物摄取量(通常根据个人需要从每餐30-60克),胰腺酶的恰当时间支持甘油控制.

详细情况,CFRD Fibrosis基金会的CFRD临床护理准则[提供了全面的算法。美国糖尿病协会护理标准包括一个专门的CFRD部分。关于CF的胰岛素药理学的详细审查,见这一条,载于Diabetes Care。关于持续的葡萄糖监测和胰岛泵疗法的新证据,见[a 2022年审查Pediatic糖尿病。

特殊情况和今后方向

需要特别注意在怀孕期间控制CF中的糖尿病,胰岛素是唯一在怀孕期间推荐的药剂,因为口服药缺乏安全数据,而且可能跨越胎盘。葡萄糖靶标更为严格(剂量 < 95毫克/德L,妊娠后1小时 < 140毫克/德L),而且胰岛素需求往往随着妊娠期的推进而增加。分娩后必须迅速减少剂量。另一个具有挑战性的情况是使用高剂量皮质类固醇来进行肺病激化;胰岛素可能在预期的胰岛素抗药作用下,甚至在葡萄糖起之前就可能开始或升级。一些中心在急性疾病期间使用胰岛素滑动分泌物,但巴萨-玻鲁斯协议更为有效,而且效果更好。

呼吸道激素本身也经常由于应激激素和亲发性细胞皮而引起严重的高血糖性贫血。在这种情况下,即使没有皮质类固醇,胰岛素剂量也可能需要增加30-50%。肺后移植的CFRD管理是另一个需要认真关注的领域:免疫抑制药(tacrolimus,皮质类固醇)的抗胰岛素抗药性增加,感染预防可能进一步相互作用。在这种情况下,玄武素-胰岛素仍然是主要成分,但口服剂有时在专家的指导下加以考虑。 A [2020年审查讨论了这些穿刺植物的挑战。

研究中正在探索CFTR调制器通过恢复某种胰腺功能,能否延迟甚至逆转一些患者的CFRD. 早期的数据表明,elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor可以改善具有剩余β细胞功能的子群的胰岛素分泌. 如果得到证实,这可以将胰岛素替代模式转变为保护并保存β细胞质量的战略. 同时,封闭-环胰岛素输送系统(articial pancreas)的进步正在CFRD测试,有望实现葡萄糖管理自动化并改进生活质量. 最近的实验研究表明,混合型闭锁系统可以改善时间范围并降低与CFRD的成年人的低血压,这说明技术在未来扮演着中心角色.

另一个积极调查领域是胆固醇激素在CFRD中的作用. Glucagon-like peptide-1(GLP-1)分泌物似乎在CF中受损,但是GLP-1受体激动剂的使用受到胃肠副作用的限制. 然而,双激动剂(如tirzepatide)或结合GIP和GLP-1动作的剂如果能增强耐受性,将来可能会带来好处,目前这些作用仍然在CF中进行实验.

结论

囊泡纤维化患者糖尿病的药理管理是由独特的疾病生物学、改变药物处理方式以及灵活施药以适应可变营养状况和间生疾病的需要所决定的。胰岛素仍然是最安全最有效的疗法,快速作用的模拟和长效活性巴氏仿真或泵疗法构成治疗的骨干。口服药的作用有限,经过精心选择,主要在早期疾病患者和保存的β细胞功能中。临床医生必须警惕药物相互作用、肝脏和肾功能、CFTR调制器对药物代谢的影响以及低血压和营养不良的现时常风险。随着CGM、胰岛泵技术以及新兴疗法的融合,CFRD中实现优良的甘化控制的前景继续得到改善,支持更好的营养状况、肺功能和长期生存。