了解移植中使用的免疫抑制剂的药理学

移植免疫抑制药理学入门

器官移植为末期器官衰竭的患者提供了第二次生命机会,但其成功取决于控制受体的免疫反应。没有药理干预,免疫系统就会承认受孕为外源性并引发毁灭性攻击。免疫抑制剂是移植医学的基石,它能促进受孕存活,同时平衡感染和恶性的风险。本条对固体器官移植中使用的主要免疫抑制类药物的药理进行了深入探索,涵盖了其作用机制、临床用途、不良反应和优化结果的新策略。

甲状腺反应:拒绝的免疫基础

了解免疫抑制剂如何工作,需要掌握被移植器官所引发的免疫级联。受体T细胞通过T细胞受体(TCR)识别抗原介质细胞(APC)提供的捐献抗原(alloantigens),这种识别引发了一系列被称为信号1、信号2(共同刺激)和信号3(细胞基信号)的事件。信号1涉及TCR接触,它激活了细胞-a磷酸酶,使活性T细胞核因子脱磷。脱磷酶NF-AT转录到核和驱动录入间列克因-2(IL-2)和其他细胞基中。IL-2然后被接入高活性受体(信号3),促进细胞循环从G1向S相继和振荡作用T细胞的分泌扩张。B细胞、抗体和内生免疫分泌分泌分泌分泌分泌物也有助于排除1个免疫信号。

拒绝过程可以是超急性(分到小时,由先成型的抗体来调解),急性(从天到周,主要是T细胞和抗体被调解),也可以是慢性(从月到年,既包括免疫因素也包括非免疫因素). 每一种类型都需要量身定制的免疫抑制策略. 药理军备馆的设计旨在防止急性拒绝并减轻长期受孕损伤.

主要免疫抑制剂类别

免疫抑制疗法一般分为诱导(在移植时为防止早期拒绝而进行强化短期治疗)和活性(长期抑制以维持受精功能)等主要药物类别包括:脑膜炎抑制剂、安眠药、MTOR抑制剂和皮质固醇. 生物剂——多克隆和单克隆抗体——作为诱导剂或抗性拒绝的救生疗法,每个类别都有不同的机制、功效特征和毒性谱。

卡尔克尼努林干扰剂:环丙氨酸和塔克罗利穆斯

氯化萘仍然是大多数维持免疫抑制疗法的支柱。氯丙二醇和塔克罗利穆斯是脂质分子,与细胞内免疫素结合-环球体环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球体-环球

白喉杆菌的药效比百分百倍于百分百分量的百分百强,由于急性排斥预防法和较有利的脂质特征,许多移植中心基本上取代了百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百分百

氯化萘常见的不良反应包括肾毒性(急性输卵管收缩和慢性管间结膜纤维化)、神经毒性(三联症、头痛、癫痫、后期可逆性脑病综合症)、高血压、葡萄糖不耐受症和电解质紊乱(血红质贫血、低磁性贫血),慢性CNI肾毒性是肾移植接受者晚期输卵的一个主要原因,促使通过综合疗法或转化为MTOR抑制剂来将CNI接触降到最低程度。

抗扩散剂(安提莫塔玻利特人):亚速 ⁇ 和米古酚酸

氨酸酶干扰了核酸合成,有选择地针对快速分化淋巴细胞. Azathiopline是一种由6-美甲托普林所制的药物,通过将硫化 ⁇ 核苷酸加入DNA和RNA来抑制纯素合成,导致激活的T-和B-细胞的细胞循环停止,其使用需要先行检查硫化 ⁇ 甲基转移酶(TPMT)的缺乏,以避免严重的肌动。 Azathiopline在今天的使用较少,但在资源有限的情况下或对于不耐 mycophenolate 患者来说仍然是一种选择。

蛋白酸(可被作为蛋白酸单酯酸[MMF]或入氨酸单酯酸钠[EC-MPS])选择性地抑制胰岛素单磷酸脱氢酶,这是谷氨酸核苷酸合成新途径中的关键酶. 淋巴细胞几乎完全依赖去新纯素合成,而其他类型的细胞则可以使用救生途径,使蛋白酸单酯相对淋巴细胞具有选择性. MMF和EC-MPS一般被认为在功效上相当,但在催化性能释放剖面上有所不同. 肠内配方减少胃不耐受,常见剂量限制副作用(二甲酸,恶心,腹痛). 其他不良反应包括:白露菌,贫血,以及机会性感染风险增加(特别是细胞内菌[CMV]和BK多产血瘤病毒). 蛋白酸在治疗中作为单子化抗体有效,基本上取代了一种由于急性抗体抗药的单体;它们与CNII-N.

MCOR 干扰器:西罗利穆斯和埃弗罗利穆斯

Sirolimus和everolimus与FKBP12(与tacrolimus相同的免疫外科药物靶向)结合,但抑制了由rapamycin(mTOR),一种将生长因子和营养信号结合起来来调节细胞循环发展的静脉/肾上腺细胞等哺乳动物靶向,这些药物阻止了T细胞对IL-2(信号3)的反应,在G1到S的过渡中阻止了细胞循环。此外,MTOR抑制剂对非免疫细胞,包括血管平滑肌细胞和某些肿瘤细胞,具有抗扩散作用,这可能会减少恶性肿瘤和心肌动脉动性血管病的风险。

与西罗利穆斯相比,埃弗罗利穆斯的半衰期较短(大约28小时对60-80小时),允许每天两次服用和更加可预测的药物动力学。这两种药物都被用作CNI的替代品,以节省肾功能(CNI-sparing或最小化协议)或与剂量降低的CNI结合使用。常见的不良反应包括:高脂症、血栓细胞、贫血、口腔溃疡、皮疹、延迟伤口愈合和淋巴管(特别是在肾移植中 ) 。间膜炎是一种非传染性炎性肺病,是一种显著而可能严重的不利影响。 Proteinuria可以发生,对于早已存在的蛋白质超过500-800毫克/日的患者,应避免或使用MTOR抑制剂。其使用需要认真监测脂质特征和肾功能。

类固醇

20世纪60年代以来,先天性素和静脉甲基丙酮在移植中一直具有基础性. 皮质素在细胞膜中相相通并被粘合为细胞质腺素受体. 受体-韧带和复合性转位到核糖体,通过与腺素反应元件(GREs)结合来调节基因转录,或与诸如FN-ob-B和AP-1等转录因子相干,从而抑制了亲发炎细胞皮(IL-1,IL-2,IL-6,TNF-α),抑制了细胞活化和迁移,并产生了广泛的抗发炎效应. 皮质素还诱发活性淋巴细胞的活化.

由于长期长期的不利影响 — — 骨质疏松、血管坏死、NDAT、高血压、体重增高、口服外观、白内障和儿童生长抑制 — — 现代规程的目的是快速取出或将这类药物降到最低。许多中心只在诱导和早期移植期间使用类固醇,在低风险的接受者体内在3到6个月内被粘住。高剂量静脉脉注射时,高血压类固醇仍然是治疗急性拒绝症的关键,在维持过程中,使用最低有效剂量,通常每天2.5到10毫克的先天性固酮。

生物制剂:上岗和拒绝治疗

双细胞免疫抑制剂包括多克隆抗体(如兔抗细胞球蛋白[rATG],马ATG])和针对特定免疫分子的单克隆抗体. rATG是一种强T细胞耗竭剂,可引起振荡,辅助-中分解,并导致休眠和活生的T细胞的吞噬性硬化,用于高危受体的诱导或治疗抗类固醇急性细胞排斥. rATG在被注入时可引起严重的细胞皮炎释放综合征(发作,寒冷,下垂),需要先入药和慢化管理,还会增加CMV和EBV-相伴后移植性淋巴氏障碍(PTLD)的风险.

Basiliximab是一款针对IL-2受体α链(CD25)的奇异单克隆抗体,它能阻断信号3而不会耗竭T细胞,提供更具选择性的免疫抑制而较少的倒注反应,通常用于低到中度风险受体的诱导,经常允许类固醇最小化.

Belatacept是一种聚变蛋白(CTLA4-Ig),它阻断了APCs上CD80/CD86和T细胞上CD28之间的共刺激信号(信号2),它被批准用于肾移植接受者,并提供一种CNI-分泌,肾友好的治疗方法. Belatacept与NODAT的发病率较低,肾功能较环球花序素较好,但具有较高的PTLD风险,尤其是在EBV-Seronegative接受者身上,在初始移植后加载后每月静脉注射.

Rituximab(抗CD20)消耗了B细胞,用于抗体介质排斥(AMR)、高敏患者的去敏化,以及治疗与B细胞扩散有关的PTLD. Alemtuzumab(抗CD52)是一种强效的淋巴细胞耗竭抗体,在一些中心用于诱发;Eculizumab(抗C5补充抑制剂)用于严重的AMR或典型的异性血清综合征移植后。

药剂动力学原理和治疗药物监测

将免疫抑制剂的剂量单独化对于取得最佳结果至关重要。大多数药物由于遗传因素(如:CYP3A5多态性,用于塔克罗利穆斯 ) 、年龄、肝功能和药物相互作用而表现出高药效动力学可变性。氯化萘和MTOR抑制剂由细胞色素P450 3A4/5所代谢,是P-glycotein(P-gp)的底物。这些途径的抑制剂——许多阿兹克诺尔抗体(fluconazole, voriconazole),钙通道阻塞剂(diltiazem),宏观抗生素(红霉素,clarithromycin)和葡萄汁——大幅提高药物水平。相反,如利桑平、苯基妥、卡巴马泽平和圣约翰斯沃特降低药物水平,风险。这些相互作用需要调整剂量和密切监测。

TDM是CNI和MTOR抑制剂的标准,通过槽位来指导剂量决定。对于肌酸,TDM不太被普遍采用,但对于胃肠道不耐受症或疑似不良吸收的患者,特别是肠道分泌制剂,可以有所帮助。所有剂位的目标范围都是动态的,在稳定维护阶段,早期移植的目标较高,而目标较低。不坚持免疫抑制是晚期移植失败的主要原因;TDM可以帮助确定由于不坚持或药物相互作用而导致的分疗水平。

不利影响及其管理

所有免疫抑制剂都使患者感染,特别是机会性病原体如CMV、BK多瘤病毒、]肺炎囊肿[、[Aspergillus[和Epstein-Barr病毒(可驱动PTLD)。抗微生物预防至少是6-12个月移植后的标准:用于CMV(捐献/接受血清血阳性或不匹配病例)的Valganclovir、用于]肺炎囊肿[和输血管炎和用于治疗黑道病毒的环状或活体环状环状病毒。疫苗应更新前移植;移植后,活活活疫苗一般是禁用。

控制CNI肾毒性的方法是避免高血压水平,使用形容剂降低CNI剂量,并经常监测肾功能。当慢性肾毒性出现时,转换为抗肿瘤抑制剂,并提取CNI后,可以稳定或改善某些肾脏移植接受者的肾功能,尽管需要认真监测蛋白尿;必须积极管理心血管风险因素——血栓、糖尿病、血疏松症——必须改变生活方式和进行适当的药物治疗。 Statin用于血疏松症,特别是在CNI或MTOR抑制剂上的病人。

恶性肿瘤,特别是皮肤癌(squamous cell carcinoma, 玄武细胞癌)和PTLD是一个长期问题,建议定期进行皮肤检查、防晒和避免过度出阳。 PTLD风险最高的是T细胞消耗剂和EBV分泌受体。 mTOR抑制剂可以降低某些恶性肿瘤的风险,使其对癌症或高风险的患者具有吸引力。

特别人口

儿童移植接受者需要根据身体面积和体重进行仔细的剂量,尤其要注意生长发育。将小儿类固醇降到最低对于避免抑制生长尤为重要。青少年面临高风险,无法坚持。在老年接受者中,肾功能和多药性降低,需要降低CNI指标,并认真监测药物相互作用。怀孕移植接受者需要移植和产妇-胎儿医学专家之间的密切合作;某些免疫抑制剂(如:肌外科素)由于致畸性而失去作用,而且经常被改变为先天性、先天性、后天性、后天性、后天性、后天性能和性能。

组合战略和类固醇避免

现代免疫抑制依赖于多药物疗法来实现添加剂或协同效应,同时将单个药物剂量和毒性降到最低。一个常见的三联药包括肌内酚和皮质类固醇的塔克罗利穆斯,在低风险患者中通常需取去类固醇3-6个月。使用巴西利克西马布的入门可以快速地进行类固醇胶带。 CNI-最小化协议(使用较低的塔克罗利穆斯靶子加我的可克罗尼诺利穆克加一MTOR抑制剂)在肾脏移植接受者中保持肾脏功能方面显示出希望。 Belatacepincept允许在选定的患者中采用无克罗利穆斯克尼克的药物。选择该药是基于免疫风险(泛反应抗体、HLA不匹配、前移植、同位性特征描述和中心协议。

新兴战略:容忍、个性化和小说代理

尽管在短期结果方面取得了进展,但长期遗传存活并没有得到显著改善,最终目标是捐助者特有的耐受性——永久接受不慢性免疫抑制,研究途径包括成本模拟封锁(belatacept and 二代制剂如TTI-101),监管T细胞(Treg)疗法,混合肝炎的发作和基因编辑(如从捐献器官中去除HLA基因).

正在调查的小分子包括JAK抑制剂(例如:tofacitinib),它阻断IL-2下游的细胞基素和其他γ链细胞基素的信号;活性酶,一种IgG-分泌酶,可以去除捐赠者特有的抗体;补充抑制剂,如Eculizumab等,用于AMR. Pharmagenogis,特别是CYP3A5 Genotyping来指导tacrolimus dosing,正在出现,作为减少早期肾毒性并更快地达到目标水平的工具. 血液中的生物标记器监测,如捐献者衍生的无细胞DNA(d-cfDNA),提供了一种非侵入性的方法来检测亚临床拒绝和指导免疫抑制调整. 进一步阅读,见器官采购和移植网络(OPTN)准则(https://tn.transplansplant.hrsa.gov/[FLT][H.org/LT)和美洲教育[Ft:[PT4]

结论

了解移植中免疫抑制剂的药理需要掌握针对每个患者的药物机制、药效动力学和风险收益评估的综合知识。当前的药理能够产生出色的短期活性,但慢性毒性、感染和恶性挑战依然存在。正在进行的耐受感诱导、个性化疗法和新药的研究有望改善长期效果。临床医生必须随时了解不断发展的准则和新兴数据,为移植接受者提供最佳的个体化护理。