理解循环纤维化和自动免疫条件之间的复杂关系

循环纤维化(CF)是一种影响肺部上皮细胞、胰腺、肝脏、肠道和生殖器官的遗传障碍。由于CFTR基因突变,这种疾病导致产生厚而粘的黏膜,阻碍空气道和管道,造成慢性感染、炎症和渐进器官损伤。相反,免疫系统误认出身体-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

什么是"循环纤维化"?

循环纤维化在自发性沉积模式中被继承,这意味着一个人必须继承双亲的CFTR基因的变异复制来发展疾病. CFTR蛋白作为将氯化离子通过上膜迁移的离子的离子通道而发挥作用. 已经识别出2000多个突变,根据它们如何影响CFTR的生产,加工或功能而分为6个类型. 二等突变,如F508del等是最常见的,导致蛋白质被错误地复制和过早地降解.

CF的临床特征是呼吸道、胰腺管和其他出血器官中存在异常厚而脱水的黏膜,这种粘膜会诱发细菌,导致慢性病感染,如]Pseudomonas eruginosa[和]Staphylococcus aureus. 随着时间的推移,感染和发炎的循环会破坏肺组织,最终导致呼吸衰竭;在胰腺中,阻断管道阻断消化酶会使肠道无法到达肠道,导致不良吸收和不孕;其他并发症包括与CF有关的糖尿病、肝病、肠炎和男性不育;CFTR motaulafort疗法的出现;如活体、lumacaftor-tezacafort-82-12,使许多病人的肺功能和质量得到显著改善,需要逐步改善,需要CFRF。

自动免疫条件概览

免疫系统丧失了自我容忍,目标为身体-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

许多自体免疫疾病的一个关键特征是存在慢性病、调节性炎症,这种炎症往往由细胞皮所驱动,如肿瘤坏死因子-α(TNF-和alpha;)、间列克因-6(IL-6)和干涉-伽玛等。 虽然炎症是正常免疫反应的一个必要组成部分,但是在免疫性方面,它会变得自我维持和有害。 了解这种炎症的触发和扩散对于识别CF和自体免疫之间的联系至关重要。

循环纤维化与自发免疫疾病之间的新兴联系

多年来,临床医生观察到一些CF患者患的类似自体免疫疾病,但这种联系在很大程度上被断绝了。 但是,最近的流行病学和免疫学研究提供了令人信服的证据,证明患有CF的个人更容易患上某些自体免疫并发症。 例如,丹麦的一项大型群体研究发现,与一般人群相比,CF患者患自体免疫甲状腺疾病的比例要高得多。其他研究则报告,与炎症性关节炎、皮炎、甚至类似幼体综合征有关联。 估计CF患者患风湿性关节炎的流行率比年龄控制高好几倍。

慢性肺感染刺激了无情的炎症反应,包括诱发中微子、巨噬细胞和淋巴细胞。 随着时间的推移,这种持续的免疫活化可能导致自耐性分解,特别是在基因易感个体中。 此外,CFTR缺陷本身可能直接影响免疫细胞功能。 CFTR不仅表现在表征细胞中,而且表现在各种免疫细胞中,包括中微子细胞、巨噬细胞、凹槽细胞和淋巴细胞。 这些细胞中的CFTR功能可以破坏细菌清除、细胞细胞特征,并破坏免疫和宽容之间的微妙平衡。

循环纤维化中的免疫系统分解

神经元的免疫系统具有慢性、未解决的炎症状态,尤其是在气道内。神经元的招募数量巨大,但往往功能失调,导致细胞细胞脱落和细菌死亡的能力下降。 这些神经元不仅释放出大量的子宫内真菌,特别是神经元的弹性酶,它损害肺组织并长期存在炎症。 神经元的Macrophages也表现出了两极分化的变化,倾向于亲发炎的M1型,同时抗炎M2反应也受到影响。 神经元患者的腺细胞呈现出异常的成熟,诱发调节T细胞的能力下降,这对于维持耐受性至关重要。

在系统层面上,CF患者往往在血液中出现亲炎细胞素水平升高,包括IL-6、TNF-和alpha;以及IL-17。 这种系统炎症会影响远处器官,并有可能成为免疫系统自发性的重要部分。 此外,慢性感染负担提供了丰富的抗原和危险信号,可引发分子模仿或旁观者激活自发T细胞。 肠道微生素在CF中也明显被改变,这可能会通过肠道和肠道连接轴进一步破坏免疫调节。

环状纤维化中的特定自动免疫社区

已记录了若干自体免疫条件,在CF人口中的频率增加:

  • 甲状腺炎(Automune Betroid Disease:) 桥本 ⁇ -8217;s甲状腺炎和Graves ⁇ -8217;疾病是最常见的报告之一. 英国循环纤维病登记局的一项研究发现,CF成人中甲状腺炎的流行率为4%左右,而一般人群中为1-2%. 甲状腺自体抗体通常在临床疾病显示前的多年被检测出.
  • 炎性关节炎: CF相关关节炎可能作为非氧性,上位性寡光性关节炎或分泌性关节炎而出现,由于感染并存,可能难以与化粪管炎区分开来,有些病例通过抗生素疗法解决,暗示了反应性病原,而有些病例则需要用疾病改变抗风药物(DMADRs).
  • 阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阳性阴性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阳性阴性阳性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性阴性
  • Lupus-Like Syndromes: CF中的系统性狼疮-红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红外红
  • 炎性肠道疾病(IBD): CF与IBD的关系很复杂,有研究认为克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗恩-克罗·克罗·克罗恩克罗恩克罗·克罗·克罗·克罗·克罗·克罗恩·克

将碳氟化物与自动免疫联系起来的潜在机制

提出了若干机械假设,以解释CF中自动免疫风险的上升:

  • 分子模仿: 细菌慢性感染,如Pseudomonas aeruginosa或 Burkhoeneria cepacia[ 可能产生免疫反应,与自抗原发生交叉反应. 例如,抗细菌外激素的抗体已被证明与人类甲状腺过氧代反应.
  • 旁观者活化:[ CF肺和肠道中强烈的炎症环境可以活化旁观者T细胞,包括那些具有自反应特性的细胞. 坏死细胞释放出与损伤相相相相伴的分子形态(DAMPs)会进一步促进这一过程.
  • 监管机制不灵:监管T细胞的CFTR缺失会降低它们的抑制能力,此外,改变的细胞基环境(高IL-17,低IL-10)更倾向于亲发炎反应而优于过敏反应.
  • Gut-Liver-Lung轴和微生体: CF-相接的肠道障碍,与肠道通透性增强相结合(XQ8220;leaky gun-XX8221;),可以使引发系统性炎症和自发活性的细菌产品发生转位,特别是在关节和肝脏中.
  • 药物诱导出自体免疫:CF中使用的某些药物,如亚齐克霉素,皮质类固醇和免疫抑制剂,可能会自相矛盾地影响自体免疫。 然而,这不可能是主要驱动力。

临床管理的影响

承认CF中可能发生自发性免疫并发症,对临床有重要影响。 首先,它强调提高警惕的必要性。 管理CF患者的临床医生应当保持低阈值,以调查诸如无解释的关节疼痛、疲劳、皮肤皮疹或甲状腺功能障碍等症状。 成人CF患者,特别是有暗示症状或自发性免疫家族史的患者,可以考虑对自发抗体(如甲状腺过氧腺素抗体、抗核抗体和风湿素因子)进行例行筛查。

其次,治疗CF的自体免疫疾病需要CF护理团队与风湿病学家、内分泌学家和皮肤病学家等专家进行认真的协调。 非分泌性抗炎药物(NSAID)和皮质类固醇可能会被谨慎使用,但慢性皮质固醇的使用会加剧感染和骨质疏松。 疾病改变抗热药物(DMADs)如甲氧酸酯或羟氯克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒

第三,CFTR调节器对自体免疫过程的影响是一个快速演变的领域。 通过部分恢复CFTR功能,这些药物会减少炎症,改善免疫细胞功能并减轻感染负担。 早期的报告表明CFTR调节器可能会改善一些自体免疫表现,如关节炎和鼻炎,但其对自体特征的长期影响以及新发自体免疫的发生情况仍有待确定。 持续的登记和纵向研究将提供重要的见解。

未来的研究方向

高浓度和自发免疫的交叉点为今后的调查提供了丰富的领域。

  • 免疫剖面分析:[ 使用细胞测量、转录基因和蛋白质组学绘制CF患者免疫特征图的大型纵向研究,需要确定自体免疫风险预测生物标记。单细胞方法可以说明哪些细胞类型和途径受到最重的干扰。
  • CFTR 模块的作用:[随机控制试验和观测研究应评估CFTR 模块疗法开始前后的自体免疫疾病的发生率. 机械研究应研究模块疗法是恢复调节T细胞功能还是改变自体抗体生产.
  • 微生物和自体免疫:[ 元能学和元能学的进步可以澄清CF肠道和肺部微生物如何助长系统性炎症和失去耐受性. 使用活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性
  • 遗传修饰剂: 除了CFTR基因之外,免疫相关基因中的基因变体(如HLA,PTPN22,CTLA4)可能会影响CF的自免疫风险. 基因组全相通研究(GWAS)在好酚型CF组群中可以识别出这些修饰剂并指导个性化监测.
  • 免疫机能治疗: 安全、目标明确的免疫机能剂,但不妨碍感染清除,需要使用这些药剂。 例如,IL-17抑制剂,阻断了一种与肺炎和自体免疫关节炎有关的细胞皮,可能会带来双重好处。 然而,严格的安全试验是必不可少的。

结论

细胞纤维化和自体免疫疾病之间的关系远不止于临床好奇;它代表了遗传、免疫和环境因素的交会,这些因素深刻地影响了病人的结果。CF固有的慢性受感染引起的炎症会破坏免疫耐受性,导致甲状腺病、关节炎和血管炎等自体免疫疾病的发病率较高。对这一联系的更深刻理解将使早期诊断、更有针对性的治疗策略以及改善与CF一起生活的人们的生活质量成为可能。随着我们对CF免疫学的理解扩大,随着新疗法改变疾病的自然史,将免疫病的筛选和管理纳入常规的CF护理中将变得日益重要。为了进一步阅读,细胞纤维化病基金会 国家甲状腺炎和肌肉细胞病研究所[F:3] 提供了关于自体免疫病的权威性信息。[F:F: 透 [F:F-F] 免疫学[F: [F-F] 免疫学[F] 中 [F-F] 的 [FXUTUX] 的免疫XXXXXXXXXXXXXXXF]。