糖尿病和中风之间的炎症联系

糖尿病目前影响着全球超过5.37亿成年人,预计到2045年,这一数字将超过7.83亿;最严重的并发症包括中风,这是导致死亡和长期残疾的主要原因。 尽管高血压、血脂贫血和高血糖是人们熟悉的风险因素,但越来越多的证据表明慢性低等炎症是主要的、往往得不到充分重视的驱动力。 在糖尿病患者中,免疫系统仍然持续活化,造成发作性状态,大大增加了缺血和出血性中风的风险。 获得明确的了解,炎症、糖尿病和中风相互作用对于制定有效的预防和治疗战略至关重要。

为何2型糖尿病以炎症为中心

糖尿病的第二型糖尿病占糖尿病总数的90-95%,从根本上来说是一种炎症。 这一过程始于胰岛素抗药性,细胞无法对胰岛素作出适当反应。 脂肪组织 — — 特别是粘性脂肪 — — 成为肿瘤坏死因子-α(TNF-α ) 、 间列克因-6(IL-6)和抗性素等细胞炎症的主要来源。 这些细胞素干扰了胰岛素信号途径,并促使细胞进一步免疫渗透到组织中。 随着时间的推移,胰腺细胞在挣扎以弥补,导致β细胞功能障碍和最终高血糖。

这种慢性炎症环境不仅仅是副作用,它积极推动糖尿病中出现的新陈代谢异常。 高浓度的C-反应蛋白(CRP)、IL-6和纤维原体在2型糖尿病患者中持续出现,并且独立预测疾病本身的发展。 此外,这些炎症标记的存在预示着未来的微血管和宏观血管并发症,包括中风。 炎症和葡萄糖代谢的相互作用造成了恶性循环:高浓度通过形成高浓度的粘合最终产物(AGES)和激活核因子-kappa B(-B)进一步引发了炎症。

糖尿病的发炎如何助长起搏风险

发炎在异性中风的发作中直接发挥作用。 发作过程始于发作性硬化,这种病由血压高的血压板在动脉壁内积累而来。 在糖尿病中,慢性发作会加速发作的每个阶段 — — 从内皮活化和单细胞活化到泡沫细胞形成和纤维盖被削弱。

心肌硬化和血压不稳定

细胞内有IL-1β和TNF-α等诱发性细胞细胞细胞,这些细胞细胞与活化的T淋巴细胞一起,促进平滑的肌肉细胞扩散并降解细胞外基质。产生的纤维盖变薄并易破裂。当血栓破裂、血栓分泌物被暴露时,引发血栓和纤维沉积,从而导致急性血栓性脑动脉闭塞,导致中风。

内分泌功能和凝固异常

炎症直接损害内皮功能. 血管内分泌通常会产生一氧化氮,促进活化并抑制板块胶合. 在高糖和炎症细胞皮的环境下,由于氧化应激和内分泌氧化物合成酶的表达减少,一氧化氮的生物利用率会下降. 内分泌功能的功能随即出现,其特点是血管调和增强,渗透性增强,以及副血栓状态. 同时,炎症调解人会提高血栓内分泌活性抑制剂-1(PAI-1),纤维素和冯·威勒勃朗因子的水平,将血栓平衡向血栓形成倾斜. 这些变化共同降低了血栓内分泌动脉的阈值.

超可合性和多反应性

发炎会增强凝血因子的产生并抑制纤维解. 在糖尿病中,血小板由于粘附受体表达增加而变得超活性并降低对抑制信号的敏感度. 内皮损伤,高凝血性,和血小板活化的结合,为脑循环中的隐性血小板形成创造了一种高风险的情景.

高级Glycation 终端产品及其作用

慢性高血糖会推动AGE的非酶形成,这种AGE在容器壁上会累积并会与受体结合,用于AGE(RAGE). 这种相互作用会触发细胞内信号级联会扩大氧化应激和发炎. 在大脑中,AGE既会促成大动脉缺血症,也会引发微血管损伤,进一步提升中风风险. AGE-RAGE轴线代表了高血糖,炎症和脑血管疾病之间的关键分子联系.

关键分子介导将发炎与糖尿病中弦相连接

已经查明了几个煽动性的生物标记和途径,将糖尿病引起的炎症与中风风险上升联系起来。

高升炎症标记器

糖尿病患者的高敏C反应蛋白(hs-CRP),IL-6和TNF-α的系统水平明显地更高。 妇女健康研究和医生健康研究等大型远景研究表明,即使适应传统的心血管风险因素,hs-CRP独立预测未来的中风。 在糖尿病人群中,风险梯度更为陡峭:hs-CRP的每个标准偏差都与20-30%的中风风险相关。 IL-6水平与心肌中风特别相关,而CRP则与大动脉硬化有关。 在糖尿病人群中,这两种特征都趋同,增加了所有中风亚型的风险。

内侧函数

慢性炎症会损害内分泌,损害其调节血管基调和维持肝脏的能力. 内分泌活性活性生物标记,如E-secitin和可溶性ICAM-1,在糖尿病中升高并和中风发病率相关. 内分泌功能障碍还会导致脑小血管疾病,这是导致拉氏中风和白物质在核磁共振上出现超强度的常见原因,这些疾病往往沉默而增加了整体中风负担.

NLRP3 炎症

NLRP3炎症是多蛋白复合物,能感知细胞应激并引发IL-1β和IL-18的释放. 在糖尿病,高血糖和AGE激活了巨噬细胞和内皮细胞的NLRP3炎症,促进强烈的炎症反应. 这种途径被牵连到心肌硬化症的发作中,并可能代表治疗目标. Colchicine等药物和一些SGLT2抑制剂似乎会调制NLRP3炎症,从而提供了额外的抗炎效果.

临床证据证实糖尿病的炎症-血栓连接

无数临床研究都证实了糖尿病患者的发炎性生物标记和中风之间的联系。 弗拉明汉姆心脏研究表明,在高四分位数中患糖尿病的参与者与最低四分位数的参与者相比,中风风险增加了两倍。 糖尿病控制心血管风险行动(ACCORD)试验发现,低水平的治疗与心血管事件减少有关,包括非致命中风。

最近,卡纳基纳马布抗炎血栓瘤结果研究(CANTOS)提供了确凿的证据,证明针对发炎可以减少心血管病症,而不受脂脂质降低的影响。 在稳定的心肌梗塞后患者中,Hs-CRP →2 mg/L, Canakinamab-an IL-1β抑制剂降低了包括中风在内的主要心血管病症的发病率。尽管试验并非完全吸收糖尿病患者,但大多数人患有代谢综合症,结果强调了发炎在发热血栓瘤中的因果关系。 CANTOS试验结果载于新英格兰医学杂志。

炎症标记和中风之间的关系也延伸到了特定的中风亚型. 高发IL-6水平与心肌中风特别相关,而CRP似乎与大动脉动脉硬化有关;在糖尿病人群中,两种特征都趋同,增加了所有中风亚型的风险;社区中发硬化风险(ACIC)研究的其他证据证实,炎症标记改善了中风风险预测,超出了传统因素。

减少炎症和中风风险的预防战略

鉴于炎症的核心作用,管理炎症对糖尿病中风预防至关重要,结合改变生活方式和药物疗法的多式方法已显示出了巨大的好处。

游戏控制

强化血糖管理仍然是糖尿病治疗的基石。 英国的预测性糖尿病研究(UKPDS)和随后的试验表明,早期持续的甘油控制可以减少微血管事件,并可能长期降低宏观血管风险。 将HbA1c作为目标一般建议低于7%,但个人化对于避免低血糖是必需的。 降低葡萄糖降低反政府反应的形成并降低氧化应激,从而抑制了煽动性途径。 美国糖尿病协会的治疗标准 提供了对甘油靶子和监测的具体指导。

防炎饮食模式

采用富含水果、蔬菜、全粒、脂肪鱼和橄榄油的地中海式饮食,可以减少煽动性标志和心血管事件。 包括糖尿病患者在内的心血管风险高的参与者参加了“ ” REDIMED试验。 报告地中海式饮食加外维金橄榄油或坚果可大幅降低中风的发生率。 抗炎效应归因于高水平多酚、蛋白-3脂肪酸和纤维。 此外,减少加工食品的摄入量、精制糖和转脂会进一步抑制系统性炎症。

常规体育活动

锻炼训练减少了CRP、IL-6和TNF-α的循环水平,同时提高了胰岛素的敏感性和内皮功能. 美国糖尿病协会建议每周至少150分钟进行中到活性有氧活性,并辅之以耐受训练. 锻炼即使不减重,也通过减少粘膜消化和增加抗炎细胞素如IL-10的产量,产生抗炎性活性,为糖尿病管理中的体育活动提供详细建议 美国心脏协会.

药用疗法: Statins 及其以外

静脉注射是心血管预防中最广泛使用的抗炎药剂。 除了低剂量抗血压效应外,静脉注射还能够降低CRP水平并抑制血管炎。 JUPITER试验显示,在有高血压但无高脂症的人中,静脉注射性抗血压降低了近一半。 在糖尿病患者中,建议所有40岁及以上成年人,不论低剂量抗血压基线值如何,都接受静脉注射性治疗。 高强度静脉注射性(如:Atorvastatin 40-80毫克,20-40毫克)是那些有额外风险因素的人的首选。

更新型的糖低药也直接产生抗炎效果. 钠-葡萄糖共生酶-2(SGLT2)抑制剂和类似克卢卡贡的肽-1(GLP-1)受体激动剂在大结果试验中都表现出了包括中风在内的重大心血管病变的减少. SGLT2抑制剂能降低氧化应激并抑制NLRP3炎症,而GLP-1激动剂能抑制发炎细胞皮并改进内皮功能,现在建议这些药物作为2型糖尿病综合心血管风险降低的一部分.

抗乳胶治疗和抗凝胶

在糖尿病中,低剂量阿斯匹林的抗乳胶疗法一般保留用于二级预防或心血管风险高而出血风险低的个人,双乳胶疗法或较新的抗血栓剂(如rivaroxaban + Aspin)的作用正在演变,此外,抗凝血对于预防患有心肌梗塞的患者心肌中风,即糖尿病常见的同分症,至关重要. 国家糖尿病和消化和肾病研究所 提供面向病人的资源,用于管理心脏病和中风风险。

新出现的针对炎症的治疗方法

治疗疾病和疾病中心的成功激发了人们对更有针对性的防炎疗法的兴趣。 通常用于治疗谷歌的廉价抗炎药物Colchicine在减少心血管疾病方面很有希望。 LoDoCo2和COLCOT试验报告低剂量的克洛奇能降低中风和其他心血管疾病的风险。 但是,在大型试验中并没有专门研究糖尿病的克洛奇能使用,这对这些人的中风风险的影响需要进一步调查。

其他研究的药剂包括IL-6抑制剂(如:tocilizumab)、TNF-α阻塞剂和抑制p38 MAPK路径的药物。 这些药剂可能为糖尿病患者提供额外的好处,尽管他们尽管对风险因素进行了最佳控制,但持续升高了炎症标记。 然而,目前,费用、安全情况以及免疫抑制风险限制了他们的广泛使用。 目前,生活方式和已确立的药剂仍然是炎症管理的主要支柱。

研究肠道微生物在糖尿病相关炎症中的作用也日益受到关注. 道生能能增加肠道通透性,导致系统接触引发炎症的细菌内分泌毒素(lippolysacchalides). Probiotic和生前干预作为潜在的副作用被探索,以减少炎症和心血管风险,尽管中风预防方面的临床证据仍然初步存在.

结论

发炎是糖尿病患者中风风险的关键、可改变的驱动因素。 2型糖尿病的慢性低级炎症特征会促进内皮功能障碍、加速性心肌硬化和发作性环境 — — 所有这些因素都导致高发性心肌中风。 不仅针对高发性贫血和传统心血管风险因素,而且针对潜在炎症过程的全面管理能够大大减轻中风负担。 策略包括甘油控制、抗炎饮食、常规运动、静脉疗法以及使用具有抗炎性能的现代克糖低温剂。 随着对有针对性的抗炎治疗的研究的继续进行,医疗界更接近于个人化方法,从而进一步改善对可能患中风糖尿病的人的治疗结果。

进一步阅读时,请参考美国心脏协会[、美国心脏协会[和[加拿大全国卫生试验出版物[所提供的资源。 关于饮食策略的更多细节,见PREDIMED研究[,关于体育活动的指导意见,见美国糖尿病协会护理标准。