导言:追踪矿物的双重性质

硒是人类健康必不可少的微量矿物,然而它与糖尿病风险的关系仍然是营养学中争论最多的话题之一。 虽然硒在抗氧化剂防御和甲状腺激素代谢中的作用已经确立,但过去20年的研究已经产生了关于它对于葡萄糖类顺势素和2型糖尿病影响的相互矛盾的证据。 对于医疗专业人员和研究人员来说,理解这种细微差别联系至关重要 — — 特别是当硒补充作用在寻求增强免疫力或预防慢性病的个人中获得了受欢迎程度。 文章综合了目前关于硒生物化学、流行病学发现、机械路径和临床影响的证据,以提供平衡的视角,说明硒如何影响糖尿病风险。

人类生理学中的硒的生化学

硒主要通过将硒作为氨基酸的硒化物的蛋白来发挥其生物功能。 人类中已经发现了超过25种硒化物,包括过氧化物、硫代红素还原酶和碘化物。 这些酶是再氧化调节、抗氧化剂防御、甲状腺激素活化和免疫功能的核心。 人体的硒状态受到摄入、吸收和肾外出等的严格控制,肝脏是主要的储存地。

饮食硒主要有两种形式:无机(硒酸盐,硒酸盐)和有机(硒甲基环己烷,硒基苯). 有机硒的生物可用性较高,可以不具体地被分入蛋白质中去取代甲基环己烷,形成缓冲短期缺损的储能. 医学研究所推荐的硒饮食津贴(RDA)对成年人的日均为55微克/日,上等可容忍摄取量(UL)定为400微克/日来防止塞伦西病.

硒化物生物标志

常见的生物标记包括:血清硒、等离子硒蛋白P(SELENOP)和红细胞GPx活性. 血清硒反映近期的摄入量,而SELENOP则表明长期状态和向组织投放,这些标记用于流行病学研究,但由于土壤硒含量的不同而因地理区域而异,例如,美国人口通常比欧洲、中国或新西兰部分地区的硒含量更高。

流行病学证据:混合信号

各种跨部门和预期的组群研究都审查了硒与糖尿病风险之间的联系,结果各不相同,一些最有影响力的数据来自国家健康和营养检查调查以及硒和维生素E癌症预防试验。

提出风险增加建议的研究

对NHANES III(1988–1994)的开创性分析发现,血清硒最高的四分位数的参与者的2型糖尿病流行率比最低的四分位数高得多。 在调整了糖尿病发病者后,糖尿病的概率比是最高的一至九分位数比最低的一至九分位数。 随后对同一组群的预测分析证实了剂量反应关系,每10微克/德克血清硒的增量与14%的意外糖尿病风险相关联。

同样,最初调查硒和维生素E在前列腺癌预防中的作用的SELECT试验报告了一个趋势:被分配到硒(每天200微克作为L-selenomethionine)的男子在2型糖尿病发病率方面略有增加,但并不显著(危险比1.07;95%的CI,0.94–1.22)。 后期分析表明,在基线硒水平较高的个人中,这种风险更为明显。

研究建议保护性或无效效果

其他观测研究也报告存在反向联系,例如,法国SU.VI.MAX试验发现,基线硒浓度较高的参与者在7.5年后,禁食葡萄糖并降低代谢综合征的发生率,然而,在硒含量相对较低的人群中观察到了这些影响,对Nutritions & Diabetes[ 所发表的16项未来研究的元分析结论认为,虽然高硒接触增加了基线状态适当或高的个人的糖尿病风险,但低硒含量与低脂耐受性有关系,而高脂低的硒含量与硒脱氧人群HbA1c有关。

重要的注意: 许多观察研究都因生活方式因素、饮食模式和共性而困惑。 硒摄入量往往与坚果、鱼和红肉的消费相关,而这些物质本身也影响糖尿病的风险。 因此,无法仅从这些关联中推断出因果关系。

将硒与葡萄糖代谢联系起来的机制

了解硒-二乙醚连接背后的生物学合理性需要检查几种途径:氧化应激和胰岛素信号,去甲蛋白表达,甲状腺激素调节.

抗氧化压力和胰岛素抗药性

胰岛素抗药性特征是胰岛素信号受损,常伴有高活性氧物种(ROS). 低到中水平,ROS在胰岛素信号中充当第二位信使,但过量的氧化应激会干扰级联. 硒通过过氧化物和硫代红素还原酶来帮助中和ROS. 然而,这些抗氧化剂酶的过活性可能会自相矛盾地抑制ROS介导的信号,而这种信号对于正常胰岛素行动至关重要.

体外研究表明超生性硒浓度会增加GPx1的表达,它消耗了细胞内过氧化氢. H2O2的这种还原钝化作用激活了JNK和IKKβ等应激敏感基酶,但也会减弱胰岛素信号级联的重氧化敏感步骤,包括IRS-1的特鲁素磷酸和Akt活化. 由此产生的损伤模仿了细胞培养模型中慢性胰岛素抗性.

血红蛋白P和胰岛素抗药性

塞勒诺蛋白P(SELENOP)是主要的硒迁移蛋白,但也有作为磷脂过氧化氢过氧化物过氧化物的酶活性. 高活性SELENOP水平在人和动物研究中都与胰岛素抗性有关. 在肝脏中,SELENOP表达通过抄录因子FoxO1. 超量SELENOP可以通过与低密度的脂蛋白受体相关蛋白8(LRP8)和激活AMPK-独立途径来抑制肝素的胰岛素信号. 缺乏SELENOP的Mice显示葡萄糖耐受性得到提高,进一步支持了这种血糖在2型糖尿病的发作中的作用.

甲状腺激素相互作用

硒对碘化二碘酶(DIO1,DIO2,DIO3)的合成至关重要,二碘酶将胸腺素(T4)转化为活性三碘化三碘化三醇(T3),甲状腺激素通过调节胰岛素敏感度和葡萄糖原来影响葡萄糖代谢. 硒缺乏和过量都可能破坏甲状腺功能,有可能改变糖尿病的风险. 例如,在碘和硒缺乏结合的地区,甲状腺素和后代谢扰是常见的. 反之,过量的硒摄入可能会抑制心肌素活性并降低T3水平,导致类似下丘素的状态会促进体重增活和胰岛素抗药性.

U-Shaped 关系:一个统一的假说

鉴于这些自相矛盾的证据,许多研究者提出了一种U形的剂量反应曲线,用于硒和糖尿病风险。 硒的含量太低和过多都有害,而狭小的最佳范围则支持正常的葡萄糖代谢。 这个概念得到了动物模型的支持:硒缺乏会损害葡萄糖耐受性,而营养过剩的补活则会引起胰岛素抗药性。

在人类中,“安全”窗口似乎与90至130微克/升的血清硒水平相对应。 70微克/升以下,缺乏迹象(心肌病、心肌病、免疫功能受损)增加,以及甘油控制的潜在恶化。 超过140至150微克/升的胰岛素抗药性生物标记值上升。 阈值因基因多态性、硒形态和营养素缺乏共存而有所不同。

遗传变异性和个人化

硒蛋白基因中的多态性影响个人如何应对硒摄入,例如SEPP1基因中的rs3877899变体(编码SELENOP)会影响硒代谢和糖尿病风险,Aalele的携带者可能具有较低的等离子硒活性,但高的GPx活性,有可能改变其最佳摄入量,同样,GPX1(rs1050450)和TXNRD1的变体在观测研究中与抗氧化剂容量和糖尿病风险的改变有关,这些遗传因素部分地解释了为什么一些种群表现出保护作用,而另一些种群则显示出相同的硒暴露的伤害.

饮食来源和建议的摄取量

西方饮食中硒的主要饮食来源是巴西坚果(一个坚果可以超过每日RDA),海鲜(金枪鱼,沙丁鱼,虾),器官肉,肌肉肉,家禽,鸡蛋等,以及生长在硒丰富的土壤中的食物. 植物食物的硒含量完全取决于土壤浓度,使地理位置成为人口硒状态的关键决定因素.

全球硒状况变化

美国中部、加拿大、日本和委内瑞拉等地区具有高硒土壤,而中国、欧洲(特别是东欧和斯堪的纳维亚)、新西兰和撒哈拉以南非洲部分地区的硒土壤含量也很低,因此,中国一些省份的硒摄入量从每天10微克到委内瑞拉部分地区的200多微克不等,这些差异对全球研究的解释有着深远的影响:一项报告硒补充剂对美国有害的研究可能不适用于中国的硒缺乏病源人口。

硒补充:是否取用

鉴于过度补充的风险,大多数医疗组织建议不使用常规的糖尿病预防硒补充剂。 美国糖尿病协会不赞成使用硒来控制甘油,而内分泌学会的营养干预准则强调从食物而不是药丸中获取营养的重要性。 硒补充剂应该保留给由于不良吸收、亲子营养、或居住在肌肉疲软和心肺病低的硒地区而有文件证明缺乏的人。 在这种情况下,在医疗监督下的适量剂量(50-100微克/日)是适当的。

特殊人口:先发性糖尿病、发病糖尿病和T1DM

早糖尿病和代谢综合征

硒和先天性糖尿病的研究很少,但很有暗示性。 对患有先天性糖尿病的中国成年人的交叉研究发现,第二夸克(68–84 μg/L)中血清硒的糖类比最低或最高夸克的糖类少,这与U型关系一致。 在芬兰糖尿病预防研究中,硒的基线摄入量与糖尿病的进化无关,但高摄入量与四年内体重增加(糖尿病的另一个风险因素)有关。

胚胎糖尿病

妊娠要求胎儿发育和胎盘抗氧化剂防御增加硒;一些研究报告称,与健康的妊娠控制相比,女性的硒含量较低,而其他研究则显示没有差别甚至更高;对8个案例控制研究的元分析表明,孕期的硒补充(200微克/日)改善了甘化物参数并降低了氧化应激的标记,但并没有显著降低GDM的发生率;需要进行更大的随机控制试验,以明确这些人群的惠益和风险。

1型糖尿病

1型糖尿病(T1DM)是一种不同于2型的自体免疫疾病,这里硒的作用主要是通过它的抗氧化作用来降低高血糖的氧化应激。 T1DM患者通常由于尿道损失和代谢改变而具有较低的硒水平。 一些小干预研究表明,硒补充(50-100微克/日)可能会降低HbA1c,并改善T1DM中的脂质特征,但这些发现是初步的。 需要谨慎,因为同时存在的自体免疫甲状腺炎(常见于T1DM)可能会被过量的硒所加剧。

临床影响和实用指导

对临床医生和营养专业人员来说,关键是硒与糖尿病风险的关系高度依赖环境。 在提出建议之前必须考虑基线硒状况、遗传背景、饮食模式和体征等因素。

  • 不推荐在具有足够硒摄入量的人群中(北美大部分地区,日本)预防糖尿病的硒补充剂。 重点放在营养丰富的全粒、精细蛋白和蔬菜的均衡饮食上。
  • 在风险中,患有硒缺乏症的人:患有心肌障碍(克罗恩病、阴道疾病)的人,在总的亲子营养(TPN)上,生活在低硒地区,或表现出无法解释的肌肉弱小或心肌病。测量血清的硒或SELENOP。
  • 对于有缺陷的病人,首先进行饮食调整(例如每周2个巴西坚果,每周2个金枪鱼),然后考虑低剂量补充(50-100微克/日). 监测硒含量以避免过度射击.
  • 注意配合补充:硒常出现在多维他命配方中,含量为50-100微克。 许多人同时消耗多种来源,将其推向上安全范围。 建议患者检查所有补充剂的总摄入量。
  • 教育巴西坚果剂量:一个巴西坚果含有约70-90微克硒,因此每天消耗的坚果超过三个,很容易超过可容忍的上摄入水平。

研究的未来方向

硒-糖尿病关系仍然是积极调查的领域。 即将到来的优先事项包括大规模随机化的受控试验,按基线硒状态进行分级、基因分型和精准补充协议。 此外,有新证据表明,硒不仅可能影响到2型糖尿病,而且可能通过调制炎症细胞和纤维化途径而影响肾上腺病和肾上腺病等糖尿病并发症。 需要长期研究硬端点(糖尿病发病率、心血管事件)来取代HbA1c等代位标记和快活葡萄糖。

另一个有希望的途径是硒和肠道微生体之间的相互作用。 最近啮齿动物研究表明,硒补充改变了肠道微生体的成分,增加了短链脂肪酸 — — 产生出可能会提高胰岛素敏感性的细菌。 是否这可以转化为人类,仍有待确定。

结论:新颖丝,不是二分形

硒和糖尿病风险之间的关系既不直接,也不普遍可预测。硒是不可或缺的,缺乏和过量都可能干扰葡萄糖代谢,但人口和个人的“最佳”水平各不相同。 现有证据并不支持一刀切的关于补充硒以减少糖尿病风险的建议。相反,保持中度、以食物为基础的硒摄入量似乎最为谨慎。 卫生保健专业人员应该评估单个硒状况,考虑地区土壤差异,并相应地向患者提供咨询。 随着研究的进展,个性化营养战略可能会出现,但目前,“无过量”的古老智慧对硒来说尤其适用。

外部参考资料

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