免疫系统丧失自我与非自我的区别能力,导致身体自身组织被攻击时,自动免疫疾病就会产生。 几十年来,临床医生和研究人员观察到感染与这些疾病的发作或发作之间有着惊人的联系。 在传染性药剂中,病毒明显具有特别强大的触发作用。 病毒触发和自动免疫反应之间的关系不仅仅是相对的;它涉及复杂的分子相互作用,可以引发、延续或加剧自体免疫。 了解这些机制对于提高诊断准确性、改进治疗规程以及最终制定预防战略至关重要。 本条探讨了目前对病毒如何引发自体免疫反应的科学理解,病毒最常被感染,以及对诊断和治疗的临床影响。

活性免疫触发背后的分子机制

病毒可以通过若干个特征良好的途径来破坏免疫耐受性,这些机制并非相互排斥,而且往往协同行动,特别是在易受基因影响的个人中。

分子模拟

研究最广泛的机制是分子仿真,病毒蛋白与宿主自蛋白共用结构或序列同源。 当免疫系统对病毒抗原进行响应时,交叉反应的T细胞或抗体可以攻击类似的自抗原。 例如,Epstein-Barr病毒核抗原1(EBV-1)与Ro60蛋白(Ro60蛋白)共用一个序列,这是系统性狼脑红素中常见的自抗原。 这种交叉反应已被证明可以驱动实验模型中的自抗体生产。 同样,Coxsackie病毒B型和1型糖尿病之间的关联也归因于病毒盖多活蛋白与泛核素的自抗原之间的分子相仿。 序列相似度、抗原的呈现背景以及宿主MHC的活性型影响分子是否导致临床疾病。

旁观者激活和Epitope 扩散

病毒感染常常引起局部炎症,其特点是细胞皮、化疗皮和损伤相关分子模式(DAMPs)的释放。 这种炎症环境可以不具体地激活通常由调控机制控制的自反应T和B细胞。 这一过程被称为旁观者活化。 此外,病毒和初始免疫反应造成的组织损伤可以暴露出先前隐藏的自抗原。免疫系统随后开始识别这些新颖的上皮,一种叫做"上皮"的现象。 随着时间的推移,自失能反应会扩大,常常从单一目标向多自抗原发展。 这在多发性硬化中特别明显,最初的损伤可能由EBV或人类肝炎6所引发,但随后的免疫攻击会扩散到 myelin oligodrocyte glycopein, myelin 基本蛋白质。

活性持久性和慢性炎

许多病毒,特别是细胞病毒(EBV)、细胞细胞病毒(CMV)和人类肝病毒6(HHV-6),通过定期激活建立了终生的耐药性。 持续的病毒存在提供了持续的抗原刺激来源。 免疫系统的长期活化会导致调控机制的耗尽,记忆细胞的积累,以及可自体抗体生产的多发性淋巴结构的形成。 例如,EBV存在于斯约格伦综合征患者的唾液腺中,并被怀疑驱动局部自体抗体生产。 慢性炎症还促使干扰剂释放,特别是I型干扰剂,这是系统性乳腺红素的特征,与病毒感知途径有密切的联系。

自主性病原体中突出的活性肿瘤

尽管许多病毒都受到牵连,但从流行病学、血清学和机械学研究中获得了一致的证据。 每一种病毒都通过不同的途径产生作用,并与具体的自体免疫条件有关。

爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)

EBV也许是研究最广泛的自体免疫疾病病毒触发器。 90%以上的成年人感染了自体免疫病毒,通常是不对称的或传染性单核素。 EBV感染了B细胞和上位细胞,在定期恢复的情况下建立了终生的耐久性。 强有力的证据将自体免疫病毒与多发性硬化(MS)联系起来。 期刊上的一项里程碑式研究 Nature 显示自体免疫病毒感染在MS发展之前就已经存在,并且大大增加了风险。 EBV还感染了系统性的自体生殖性红外红素、风性关节炎和斯乔格伦综合征。 从机械学角度讲,EBV可以通过分子模仿和类似收发反应器的活性来使B细胞不朽,推动自体抗体的产生。 抗自体免疫病毒抗体,如抗EBBNA-1,在SLE和MS患者和自体的发反应前,通常比较高的年份。

克多米加洛病毒(CMV)

CMV是另一种感染了大部分人群的黄道病毒,它以能够调节免疫系统而著称,包括诱发强烈而持久的T细胞反应。CMV与系统性硬化症(scleroderma)的风险增加有关,特别是在抗肿瘤酶I抗体患者中。 CMV与甲状腺硬化之间的联系也与自体免疫机制有关,因为CMV感染内皮细胞可引发与热休克蛋白的交叉反应的免疫反应。 在一些研究中,CMV的血清性与1型糖尿病和卢普斯肾炎的风险较高,尽管发现与EBV的抗体免疫活性反应和干扰抗原的表达能力不一致,但CMV的免疫活性反应可以令人信服地促进自体免疫。

人类疱疹病毒6(HHV-6)

HHV-6几乎在两岁时就感染了所有儿童,它确立了中枢神经系统和免疫细胞的耐受性。激活已经与多发性硬化症、脑炎和慢性疲劳综合征相联。在MS中,HHV-6DNA在花板和脑脊髓液中被检测出,病毒可能激活微胶片。此外,HHV-6可以诱导细胞上自体抗原肌素基本蛋白的表达,使其成为免疫攻击的目标。病毒还把蛋白质同质编码为人类U24,这可能有助于抑制免疫反应。 在自体免疫疾病中,HHV-6的证据正在增长,但仍然不如EBV。

流感和其他呼吸道病毒

季节性流感感染与诸如狼和肝炎等自体免疫疾病的发作有关。 其机制可能由旁观者通过强发炎信号(包括干扰素和肿瘤坏死因子)激活而驱动。 此外,流感疫苗接种作为一种潜在触发因素进行了研究,尽管风险较低,而且远远被好处所抵消。 科罗纳病毒SARS-CoV-2也与新发自体免疫现象有关,包括Guillain-Barré综合征、自体免疫性肝贫血、以及自体抗体发展,如分子模仿突起蛋白质和细胞金释放(细胞金风暴)的机制。 这些观察突出表明,即使是瞬发性病毒感染,在易受感染的个人中也可能具有免疫耐受性。

肠道病毒

肠道病毒基因包括克氏病毒,回声病毒和脊髓灰质炎病毒. 克氏病毒B被反复地与1型糖尿病的发作相联. 研究表明,发育出1型糖尿病的儿童在血液或胰腺组织中肠道病毒RNA的频率较高. 病毒能直接感染胰腺β细胞,导致细胞死亡并暴露出自体抗原. 病毒蛋白2C和β细胞自体抗原GAD65之间的分子模仿也被记录下来. 肠道病毒也可能参与自体免疫性心肌炎和慢性疲劳综合征.

其他显著病毒

C型肝炎病毒(HCV)与混合低温性白血病有很强的联系,这是一种具有免疫复合沉积特征的系统性花生炎. HCV驱动B细胞扩散,并可以导致自体抗体生产,包括风湿素因子. B型肝炎病毒与多管性炎坏死有关. 逆转病毒,如人类T-淋巴病毒1型(HTLV-1)等,可引起自体免疫等类似疾病,包括HTLV-1-相联的肌动性,这些例子突出了病毒触发器的多样性.

诊断战略:查明病毒参与自动免疫病人

对临床医生来说,识别潜在的病毒触发因素可以为诊断、预测和治疗提供信息。 然而,确定因果关系是具有挑战性的,因为病毒感染很常见,而自体免疫疾病往往具有多因素病因学。

血红质标记和时间

对特定病毒抗体的血清测试——IgM(最近的感染)和IgG(过去感染或恢复)——可以提供线索。IgG抗体对EBV病毒盖普西德抗原(VCA)或早期抗原(EA)的高乳头可能表明恢复,这在自免疫疾病中很常见。血液或脑脊液中通过PCR对EBVDNA的测试增加了敏感性。同样,CMV IgG活性可以帮助区分初级感染与恢复。Timing是关键:如果病人在胎发后出现新发自体免疫症状,那么用普通触发器(EBV, CMV, Coxsackie Virus)检测最近的感染是谨慎的。但是,光血理学不能证明因果关系;它必须结合临床表现和其他风险因素来解释。

分子技术

聚氨酶链反应(PCR)的检测可以检测出受影响组织中的病毒核酸. 例如,在疑似具有自体免疫特征的病毒性心肌炎中,肠道病毒和帕沃病毒B19的内分泌心肌活检可以证实病毒的持久性. 在MS中,脑脊液中检测HHV-6DNA是一种积极的研究工具,但还没有例行进行. 下一代测序被越来越多地用于发现自体免疫患者的新病毒触发器,例如最近在一些脑炎病例中发现了一种新的人类疱疹病毒. 这些技术昂贵而并不广泛,但它们有个人化诊断的希望.

确定因果关系的挑战

病毒与免疫的关联是复杂的。 首先,许多病毒都是无所不在的,因此患者体内抗体的高度流行并不能证明是因果关系。 其次,自体免疫疾病在引发感染后多年才发展,难以识别最初的事件。第三,基因偏好(如HLA Alles,PTPN22变体)和环境因素(如吸烟、维生素D缺乏)与病毒触发物相互作用。最后,在某些情况下,病毒可能是乘客而不是驱动者 — — 原因主要是免疫障碍而不是引起这种疾病。 严格标准,如修改后的Koch的病毒免疫假设,被用于强化因果关系。 尽管存在这些挑战,但证据的比重支持病毒在引发许多患者的自体免疫疾病方面的重要性。

治疗影响:针对病毒部分

了解病毒联系为治疗开辟了新的途径。 临床医生们不仅可以广泛抑制免疫系统,还可以考虑应对潜在传染触发因素的战略。

抗病毒治疗

在确认某种病毒感染为活性致病者的情况下,抗病毒药物可能是有益的。例如,在丙型肝炎结合性混合低温-低温-低温-低温-无干扰-抗病毒疗法的患者中,使用抗CD20单克隆抗体抗体立体-EBV的细胞脱落,这种疗法在MS中非常有效,其作用机制可能部分涉及清除EBV感染B细胞。CMV的抗病毒疗法(例如:Ganciclovir、Valganclovir)被用于移植病人,在治疗CMV-同位素活性现象方面可能起到一定作用,但证据有限。

疫苗接种战略

预防与自体免疫疾病有关的病毒的预防接种可以降低发病率,最有希望的目标是预防自体免疫病毒感染或潜伏性感染的疫苗正在研制中;第一和第二阶段试验已经显示出免疫性;如果成功,这种疫苗可以大大减少多发性硬化症、狼疮和其他与自体免疫病毒有关的疾病的风险;已经建议为自体免疫病人提供流感和COVID-19疫苗,以防止由这些感染引起的发光;但是,由于一些疫苗很少与自体免疫诱发有关,尽管安全情况一般很好;接种疫苗在减少传染性触发器方面的总体好处超过了最低风险。

免疫模拟方法

类似地,在MS中,针对EBV免疫反应的治疗,如某些T细胞疫苗或T细胞疗法,都处于早期阶段。 在慢性疲劳综合征(现称为我的脑膜炎/慢性疲劳综合征,ME/CFS)患者中,某些情况下具有病毒触发作用,例如riuximab,免疫机能测试结果有好有坏。 “精密免疫学”的概念包括确定每个患者中活跃的特定病毒或免疫途径,并据此调整治疗。

未来展望和未回答的问题

尽管取得了很大进展,但许多问题依然存在。为什么一些感染EBV的人会发展出自体免疫疾病,而大多数人却不会发展出这种疾病? 答案可能涉及肠道微生组成、维生素D状态以及相对于青春期的感染时间。感染后持续存在的病毒粒子,如B细胞中的EBVDNA,在维持自体生产方面起着什么作用?使用基因编辑技术,如CRISP-Cas9, 潜在病毒能否被消灭? 共感染(如EBV和CMV同时发生)如何调节风险? 需要大规模纵向群体研究,跟踪从儿童开始的病毒暴露,并纳入遗传、免疫和环境数据。 新技术,包括单细胞RNA测序和高维流细胞测量,使研究人员能够以前所未有的分辨率来描述病毒的免疫反应。 这些工具将有助于确定预测哪些感染者将逐渐实现自体免疫的生物标志。

此外,人类病毒的作用——体内病毒的整个集合——只是开始探索的;细菌和内生回肠病毒可能影响免疫系统发展和自免疫;例如,在MS损伤中检测出人类内生回肠病毒蛋白的表达,被认为触发了先天免疫活化;针对HERV元素的治疗方法,如抗逆转录病毒药物,正在调查之中。

结论

病毒触发和自体免疫反应之间的关系是现代理解自体免疫病原体的基石。 分子模仿、旁观者活化、慢性病毒持久性和外观扩散提供了合理的机制,可以让诸如EBV、CMV和肠道病毒等常见病毒引发或加剧疾病。 对临床医生来说,这种知识可以提高诊断准确性 — — 例如,通过测试新发性乳腺炎患者最近的病毒感染情况,或者在涉及到特定病毒时考虑抗病毒疗法。 对研究人员来说,它提供了发展预防疫苗和有针对性的免疫疗法的路线图,可以改变自体免疫疾病的管理。 尽管许多不确定性依然存在,但流行病学、免疫学和病毒学的证据的趋同,强调管理病毒触发物是综合自体免疫护理的一个基本组成部分。