导言:糖尿病眼疾日益严重的威胁

糖尿病眼病,特别是糖尿病性复发性病,仍然是全世界劳动适龄成年人可预防的失明的主要原因之一。 国际糖尿病联合会指出,2021年,约有5.37亿成年人患有糖尿病,其中约三分之一的人一生中将出现某种形式的糖尿病性复发性病。 疾病逐渐损害视网膜小血管,导致漏出、缺血,如果得不到治疗,最终导致视力丧失。 尽管强化葡萄糖控制和激光光凝血效果有所改善,但许多患者仍然进入了晚期,强调迫切需要更深入地了解分子驱动力。 在这些驱动力中,先进的凝血最终产物(AGES)已成为糖尿病复发性病发作和其他肿瘤的关键原因。 文章探讨了甲状腺病在糖尿病眼病中的作用、其造成损害的机制以及正在调查的最新策略,以阻止其有害影响。

什么是高级Glycation end Products? 高校的Glycation 产品是什么?

高级糖分最终产物是糖分还原与蛋白质、脂质或核酸等氨基组之间的非酶反应所形成的一组化合物。 这个反应称为Maillard反应,首先形成可逆的Schiff碱基,然后将它重新排出更稳定的Amadori产物(如HbA1c),随着时间的推移,这些中间体会进一步氧化、去水分解并交叉链接以产生不可逆转的AGE。

研究最多的反政府分子包括N ⁇ (碳氧甲基) ⁇ (CML ], 戊二胺[,和[ 氟取糖 . 它们的积累是衰老的标志,在高血压条件下,其积累速度会急剧加快. 在糖尿病中,慢性高血糖含量饱和了正常的解毒途径,导致各种组织中的反政府分子积聚——特别是蛋白质周转缓慢的,如透镜、地下室膜和回丁血管等。

反光素的作用在形成后通过两个主要机制来施加:(1) 蛋白质直接交叉连接,改变其结构和功能;(2) 与特定受体,尤其是受体结合,对反光素(RAGE)的影响最大. RAGE受体在许多细胞类型上被表达,包括血管内皮细胞,穿孔细胞和视网膜色素上皮细胞. RAGE的激活会引发亲炎和亲氧化信号途径的级联,从而扩大组织损伤. RAGE本身的升高水平常被观察到在糖尿病组织中,形成一个能维持损伤的正反馈循环.

反政府分子如何损害糖尿病眼

广度损害和皮层损失

在视网膜中,糖尿病性肾上腺病变最早的病理变化包括围住视网膜的穿孔细胞-凝固细胞的丧失,这些细胞会控制血管的通向和血液完整性。AGE通过诱发氧化应激和人潮化导致穿孔细胞的消亡。AGE通过Collagen IV和Laminin等将地下室膜蛋白质(Collagen IV和Laminin)交叉连接,也会使毛细壁更厚,收缩了发光口并减少血液流动。这造成了慢性缺氧的微观环境,从而导致进一步的病理变化。

血小屏障的分解

内出血-肾上腺障碍对保持视网膜自闭症至关重要。通过RAGE,AGE作用,干扰视网膜内皮细胞中紧接蛋白(如:occludin,claudins),导致血管通透性增加。这种渗出导致糖尿病患者视力丧失的主要原因-乳腺水肿。此外,细胞外基质中的AGE-改性蛋白质会损害视网膜内皮细胞的连接,进一步削弱障碍。 最近的研究显示,视网膜外幽默中的AGE的积累也会损害视网膜上皮细胞,从而损害外生素。

炎症和免疫活化

微滑细胞和穆勒细胞上的RAGE激活刺激了亲炎细胞的释放,如肿瘤坏死因子-α、间列克因-1β和血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF反过来又推动异常血管病——扩散性糖尿病复发性病的特征。 高水平的炎症调解人还招募白细胞进入视网膜血管(leukostasatis)、阻塞性卷毛和恶化性异血症。 这种炎症环境因AGEs引发免疫细胞中的NLRP3炎而进一步扩大,将发作途径与无菌炎联系起来。

氧化性应激和电磁性功能

反政府分子通过几种途径促进活性氧物种的生成,包括活化NADPH氧化物和内皮一氧化氮合成酶的脱钩,由此产生的氧化应激损伤线粒体DNA并损害电子运输链,造成进一步生产ROS的恶性循环。在视网膜中,这种氧化损害导致光受体和断层细胞死亡,导致不可逆的视力损失。视网膜细胞中Mitochondria因其高代谢需求而特别脆弱。

细胞外矩阵的结构变化

视网膜外基质(ECM)提供机械支持并调节细胞信号. AGE 介于ECM蛋白的交叉连接会改变基底膜的遵守和孔隙性,使其易受微分神经瘤和出血的影响. 这些结构缺陷在临床检查中可明显看出多特-和-blot出血——这是非生殖性糖尿病回肠性典型的迹象. 此外,AGE可以直接改变维特活性凝胶,促进活性液化和后生性静脉分解,这是拉伸视分解的风险因素.

神经损伤和细胞活化

糖尿病复发性病不仅是一种血管疾病,还涉及神经变性变化。肾上腺血管细胞和其他神经元通过AGE引起的活体病而死亡。微滑细胞—— 住院免疫细胞—— 成为慢性活体,释放出神经毒性因素。通常保持视网膜顺位性细胞的Müller 滑翔细胞会发生滑翔并失去其辅助功能。这些神经血管变化可能先于临床上可被察觉的血管征兆,从而使AGE成为早期的干预目标。

糖尿病眼中加速年龄累积的因素

高血糖和高血糖的可变性

慢性高血糖症是糖尿病中AGE形成的主要动力. AGE的产能不仅取决于平均葡萄糖浓度,还取决于甘油的可变性. 快速葡萄糖突起可引起氧化性暴发以加速迈拉德反应后期. 持续的葡萄糖监测研究表明,HbA1c水平相近的个体根据其葡萄糖波动可以具有相差巨大的AGE浓度.

氧化性应激和低抗氧化能力

ROS增强将阿马多里产物转化为AGE,从而形成自相残存的循环. 在糖尿病眼中,抗氧化剂防御系统被超负荷使用. 视网膜和透镜中的Glutathione水平常被耗尽,从而降低了中和氧化中间体的能力. 这种不平衡使得AGE即使葡萄糖控制显示为中和时,也能被累积.

预后年龄的饮食摄取

高温下烹饪的食物,如烤肉、炸肉和烤出的物品,含有大量预先形成的AGE(食用AGE),这些AGE被吸收到循环中,可以与等离子蛋白结合,加入内生AGE池。 西方食品在加工食品中高食用而抗氧化剂中低食用,加重了负担。 替代蒸汽、偷猎或沸腾等烹饪方法可以将DGE摄入量降低50%。

妨碍的雷诺清除

肾脏通常能清除出反照率,随着糖尿病肾上腺病的发生,光泽滤泡率的下降会导致系统的反照率积累,从而形成恶性循环:高发性肾上腺病会恶化肾上腺病,进而进一步增加反照率浓度。 在眼中,这与同时出现肾病的患者的更严重的反照率有关。

年龄和组织更替率

反政府分子逐渐缓慢地积累起来,使高龄成为糖尿病的风险因素。 蛋白质周转缓慢的组织 — — 如镜头、高钙丰富的地底膜和软骨 — — 尤其容易出现。 在镜头中,反政府分子累积了几十年,导致白内障形成。 老年和糖尿病的结合极大地提升了透镜自发性,这是非入侵性地标出反政府分子负担。

诊断性眼疾临床生物标志

多项研究都确定了循环与组织AGE浓度与糖尿病复发性严重性之间的紧密关联性,例如,血清血清CML和倒数体Sidine水平升高,与2至3倍的多发性复发性复发和糖尿病乳腺肿的风险相伴而生。糖尿病控制与并发症试验(DCCT)表明,高血糖控制降低了复发性进展,但仅高血糖就提供了HbA1c以外的额外预测值。Lens自流性反应,反应了晶体镜中的AGE累积,被提议为快速筛选工具。类似 AGE Reader 等设备将皮肤自流性作为代孕物,这与视同体负重。这一技术提供了一种点保健方法,在出现不可逆性复发性损伤之前,可以识别高风险患者。

RAGE本身是潜在的生物标志. Soluble RAGE(sRAGE),是一种可被切换为诱饵受体的活体,常被分解为等离子体中被测量. 下SRAGE水平与肾上腺病风险增加有关,而高水平则看起来是保护性的. AGE与 sRAGE的比例可以作为致病信号的更准确指标.

应对眼中与年龄有关损害的治疗战略

遗传控制和生活方式干预

糖尿病性肾上腺病预防的基础仍然是严格的葡萄糖管理。 DCCT和UKPDS试验确定HbA1c每降低一个百分点,就可降低大约30-40%的肾上腺病风险。 现代方法包括使用持续的葡萄糖监测和胰岛素自动输送系统来将甘化外出减到最小。 除了药物之外,低年龄饮食、卡路里限制等生活方式改变以及常规运动降低内生和外生的抗反转录酶负荷。 植物性饮食富含抗氧化剂,如氟化碳素和多酚等,可能会进一步抑制AGE的形成。

AGE 妨碍药剂

  • 氨基甘氨酸(平米德宁): 最早进入临床试验的AGE抑制剂,它会夹住活性碳酰中间体,然而,由于安全考虑(维生素B6缺乏)和大规模研究的疗效不足,发育受到限制.
  • LR ⁇ 90和OPB ⁇ 9195: 二代以氢 ⁇ 为基的化合物,其强性和可耐性得到提高. 临床前研究表明它们抑制了AGE的形成并减少了糖尿病大鼠的视网膜血管外溢.
  • ⁇ 胺(Pyridorin):一种抑制后阿马多里相位的维生素B6类似物,在小试验中显示出了减缓糖尿病肾上腺病和复发性病发展的趋势的希望.
  • Benfotiamin: 一种脂溶性硫胺衍生物,它与其他高血糖途径(聚醇,六氯胺,PKC)一道阻断了AGE途径. 临床研究报告称,糖尿病患者的尿道反射率下降,视网膜闪烁反应得到改进.

RAGE 对立者

抑制RAGE受体是防止AGE-介导信号的一种直接策略。 临床前模型已经使用抗RAGE抗体、小分子抑制剂和可溶性RAGE(sRAGE)作为诱饵。 为阿尔茨海默氏病开发的口服RAGE抑制剂TTP488( ⁇ )目前正在研究糖尿病并发症。 早期试验表明安全性特征和对血管健康可能的好处。 另一种方法是通过血管素受体阻塞剂(ARB)或静脉管(statin)来调节内生的RAGE,这些作用已经证明可以适度地提高糖尿病患者的RAGE水平。

氧化应激和金属切除

过渡金属(铁和铜)催化了AGE形成时的氧化步骤. 延后氧化胺和三酯等化学剂会减少AGE在体外的交叉连接. 在临床实践中,抗氧化剂的作用仍然有争议. 维生素C和E,α-脂酸和N-乙酰基苯基苯中和ROS,但大规模的试验并没有表现出一致的抗肾上腺病防护,然而,脂质配体和定向向视网膜的投放可能会提高有效性.

新兴疗法:氟虫酮和断链器

Dietary flavonoids—including quercetin, resveratrol, curcumin, and epigallocatechin gallate (EGCG)—act as both AGE inhibitors and Nrf2 activators. Nrf2 upregulates antioxidant defense genes, providing a dual benefit. These compounds are being investigated in combination with standard treatments. Alagebrium (ALT‑711) was designed to break pre‑existing AGE cross‑links. Although early studies showed improvements in arterial compliance, phase 3 trials failed to meet endpoints for diabetic complications. Novel cross‑link breakers with higher specificity for collagen‑related AGEs are in preclinical development. Gene therapy approaches to overexpress glyoxalase 1—an enzyme that detoxifies AGE precursors—are also being explored.

结论:前进的道路

高血糖最终产物是导致糖尿病眼疾的伤害序列的核心角色。 高血糖最终产物直接损害视网膜微血压、破坏血小血糖屏障、助长炎症和氧化应激以及改变细胞外基质,从而形成一种敌对环境,最终导致视力丧失。 尽管严格的甘油控制仍然是预防的主要手段,但目标疗法的军备箱 — — 包括AGE抑制剂、RAGE对抗剂、饮食干预和抗氧化剂策略 — — 有望阻止或扭转疾病。 未来个人个人化方法,基于个人的AGE水平和RAGE多态,可能会提高治疗效果。 对临床医生来说,认识到AGE是可改变的风险因素,可以改善病人的咨询和监测,最终有助于保持全世界数百万糖尿病患者的视力。

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