导言:糖尿病治疗的新前沿

β细胞再生已成为移植医学中最有希望的途径之一,特别是对糖尿病患者而言。 恢复身体自身胰岛素生成细胞的能力可以改变依赖日常注射或泵疗法的数百万人的生活。 尽管整个胰腺和岛体移植已经进行了几十年,但其长期成功仍然受到捐赠组织短缺、免疫排斥和逐渐丧失生殖功能的限制。 理解和增强移植β细胞再生能力现在是研究的中心焦点,目的是让这些手术更加持久和最终治疗。

在文章中,我们探索β细胞的生物学, 生殖为何重要,移植的现状, 仍然存在的障碍, 以及正在开发的创新策略, 以促进β细胞在遗传和接受者体内的再生。

贝塔细胞是什么,为什么它们重要?

β细胞是朗格汉斯岛内分泌的特有细胞,小群分散在胰腺上。在一个健康的成年人体内,胰腺含有大约一百万个小分泌细胞,每个小分泌细胞与α、三角地,以及产生克卢卡贡、苏马托斯坦丁等激素的γ细胞并存。 β细胞的主要和最有名的功能是因血糖水平上升而产生、储存和释放胰岛素。胰岛素是打开整个体内细胞的钥匙,可以让细胞吸收克卢克素以获取能量。 如果没有足够的功能β细胞,血糖就会无节制地升高,导致糖尿病及其破坏性并发症。

β细胞对葡萄糖波动具有独特的敏感性。它们能感知到血糖的变化,并实时调整胰岛素分泌,而这种反馈循环是外部胰岛素送出系统无法完美复制的。 这种精密的控制是恢复功能性的β细胞 — — 而不是仅仅提供胰岛素 — — 仍然维持着治疗糖尿病的金本位。

Beta 细胞再生的关键作用

在一型糖尿病(T1D)中,自体免疫攻击会摧毁绝大多数β细胞,在诊断时往往没有留下任何细胞. 二型糖尿病(T2D)中,β细胞最初通过增加胰岛素出血来补偿胰岛素抗药性,但随着时间的推移,它们会功能失调并死亡,导致胰岛素逐渐缺乏,在这两种情况下,β细胞质量的丧失都是中心病理学事件.

β细胞的再生 — — 无论是从现有细胞、后代还是干细胞中恢复正常胰岛素分泌。 在移植方面,再生不仅仅是创造出新的细胞;它还包括移植细胞在被移植者体内后的生存、扩散和功能成熟。 能够通过再生维持自身β细胞池的遗传比逐渐下降的遗传要持久得多,从而减少重复移植或高剂量免疫的需求。

原始泛克雷斯语中的 Beta 细胞再生

在考虑移植之前,了解β细胞如何自然再生很有帮助。 在健康个体中,β细胞复制能力有限 — — 大约0.1–0.5%的β细胞在任何特定时间分裂。 在怀孕期间,生长激素激起,经过部分胰外科手术后,这种复制率可以增加几倍。 也有证据表明新发性(β细胞由导体细胞或其他先天细胞形成)和异性化(将α细胞等其它胰细胞类型转化为β细胞 ) 。 然而,这些过程缓慢且不足以抵消已成型糖尿病中存在的大规模β细胞损失。

移植要不仅仅是一个临时的固定,我们需要在移植环境中利用这些自然机制——或者工程师的优越机制。

β细胞移植现状

自1980年代末期首次成功实施手术以来,捐献地的移植(异地异地移植)有了显著的发展. 2000年公布的"埃德蒙顿议定书"表明,结合皮质无免疫抑制术,可以实现大多数T1D受体的胰岛素独立. 自此,全世界有上万患者接受了异地移植,尽管该手术仍仅限于那些患有严重低血糖症的患者,尽管他们没有最佳医疗治疗方法,但还是可以控制出出出产地的活体糖.

尽管取得了这些成功,但长期结果却好坏参半。 移植五年后,大约50-60%的接受者仍然依赖胰岛素,但大多数仍需要一些外来胰岛素。 移植的β细胞往往失败,因为移植后的β细胞无法活过手术,无法充分再生,或者被自体免疫的再生或免疫抑制药物本身所摧毁(这些药物对β细胞可能有毒 ) 。

捐助方短缺问题

高品质的捐献者胰腺短缺是一个深刻的限制因素。 孤岛隔离在技术上是挑战性的 — — 只有大约30-50%的小岛在隔离过程中幸存下来。 此外,一个单一的接受者通常需要来自两个或两个以上捐献者胰腺的捐献者胰腺。 这种供求不匹配严重限制了可以进行的移植数量,使得绝大多数糖尿病患者无法进入。

移植后β细胞再生的挑战

为了使移植成为可行的治疗方法,我们必须克服阻碍移植的β细胞再生并维持功能质的障碍.

拒绝和重复自动免疫

免疫系统是对被移植的β细胞的最大威胁。 尽管免疫抑制,许多患者仍然由于全能排斥(接受者的免疫系统攻击捐献细胞为外星)和反复自体免疫攻击(同样的过程摧毁了患者自己的β细胞 ) 的结合而逐渐丧失了受体功能。 这一双重打击严重限制了受体再生能力。 新的策略 — — 包括抗原特异性耐受感诱导、封装地岛体装置和局部免疫调制 — — 正在探索保护细胞。

移植失败

注入入门静脉后,小岛必须被刻入肝脏的血管并建立新的血液供应(再血管化 ) 。 这一过程效率低下。 在第一周内,50-70%的移植的小岛由于缺氧、炎症和缺乏营养支持而死亡。 只有幸存者才能扩散,但肝脏的微环境自然不利于β细胞再生。

捐助者beta细胞的内在再生能力有限

即使是在理想条件下,成人活性β细胞的复制率也很低——远低于啮齿动物β细胞。 这意味着,如果无法取代因鼠疫或诱发而丧失的细胞,那么以50万个等同物(IEQs)为起始的活性细胞自然会下降。 研究人员观察到,一些长期活性细胞确实显示出活性细胞的活性,但不足以抵消自然减缩。

在移植中促进β细胞再生的战略

越来越多的办法旨在克服这些障碍并进行基因移植的β细胞——或新产生的β细胞——以活化和再生。

已安装的已编辑的 Beta 单元格

也许最令人兴奋的进步是使用了多能干细胞(embryonic干细胞或诱发多能干细胞)来产生实验室中无限制数量的功能性β细胞. Vertex制药公司等公司已经启动了干细胞衍生的岛细胞(VX-880)的临床试验,这些细胞已经显示出在少数接受治疗的病人中恢复内生胰岛素生产的能力,这些细胞可以被大宗标准化地分批生产,消除捐献者的短缺。 此外,它们还可以被基因编辑来逃避免疫系统,有可能减少或消除免疫抑制的需要。

基因编辑, 以加强细胞生存和扩散

CRISPR-Cas9和其他基因编辑工具让研究人员能够对抗免疫攻击、缺氧和人烟化的β细胞进行工程。 比如,插入能防止细胞细胞或促进血管生长(血囊形成)的基因可以改善活化。 此外,PI3K/Akt或INK4a/ARF senscence路径等编辑途径可以促进β细胞的复制率,而不会导致无节制的生长(可能导致胰岛素瘤 ) 。

免疫运动和封装

为了保护被移植的β细胞免受免疫破坏而不受到系统性免疫抑制,目前正在研究两种主要策略:宏观封装,将小岛安置在一个半渗透装置中,允许葡萄糖和胰岛素通过但块块免疫细胞;以及微封装,将单一的小岛涂入高血糖或其他水凝胶中。 早期临床研究表明被封装的细胞可以存活数月,但围绕该装置的纤维化(分光)仍然是一个问题。 更新型的材料,如三 ⁇ -硫代形态二氧化物(TMTD)水凝胶,在灵长模型中显示出了更好的生物相容性。

生长因子和信号途径的调制

确定自然刺激β细胞复制的因素一直是一项主要的研究目标。 转化生长因子β(TGF-β)信号作用于抑制β细胞扩散;用小分子阻断这一途径可以瞬间促进复制。 同样,血清素、骨质蛋白和激素蛋白都已被证明刺激了动物模型中的β细胞扩张。 通过受控释放脚手架将这些因素在当地传送到移植地可以帮助维持β细胞的质量。

非贝塔细胞的异化

另一种再生策略是将患者自身的非β胰细胞(α细胞,外分泌细胞)转化为β细胞。 在小鼠中,强制表达Pdx1,Ngn3等关键转录因子,而MafA可以将外分泌细胞重新编程为功能性的β细胞。 在移植中,如果接受者自身胰腺能转化的一小部分,可能会减少对捐献组织的需求。 然而,将这种转录到人类身上已经证明很困难,因为成年人类肠道细胞更能抵抗重排.

未来展望:建立糖尿病的培养体系

再生生物学和移植的融合,为糖尿病的持久、也许终生治疗提供了显著的希望。 在未来十年中,几行研究有可能取得进展:

  • 个人化干细胞疗法:自发的iPSC-衍生β细胞可以完全避免免疫排斥. 然而,自体免疫糖尿病患者仍然需要保护,以免被原自发性免疫所感染,而原自发性免疫可能攻击新出细胞. 将个性化干细胞与免疫编辑相结合(例如,通过删除HLA分子使细胞“隐形”于T细胞)可以解决这个问题.
  • Biogened pancreatic Organoids:研究人员不是移植单个细胞,而是在建造模仿本土地岛建筑的三维有机体,完成一个支持性地层和嵌入性地层活体. 这些有机体可以由干细胞制成并结合出氧生生物材料来改进活体活化.
  • 闭合-放入再生装置:下一代装置,它不仅能保护β细胞,而且能积极释放生长因子或调整其环境来推动再生,可以将移植从一次性输液转变为自能治疗.
  • 与新的免疫抑制药[相融合:在没有全球免疫抑制的情况下诱发免疫耐受性的药物(如抗CD3抗体,调节T细胞疗法)可以使移植环境成为再生的可容性. 将岛移植与特丽格输液相结合的早期试验已经显示出令人鼓舞的结果.

乐观主义必须现实主义。 Beta细胞再生还还不是常规的临床工具。 仍然存在许多障碍,包括确保基因编辑细胞的安全(预防癌症 ) 、 扩大干细胞衍生地的产量,以及在大型临床试验中证明长期耐久性。 然而发现的速度正在加快。 随着数十亿美元的投资和全世界数百个活跃的研究团体,可以合理地预期移植和再生相结合将成为本世纪的标准疗法。

结论

贝塔细胞再生是释放移植作为糖尿病治疗方法的全部潜力的关键。 通过解决捐赠者稀缺、免疫排斥和不良遗传存活等根本限制,再生方法为永久恢复天然胰岛素生产提供了一条道路。 无论通过干细胞工程、基因编辑、免疫调节,还是这些策略的结合,目标都很清楚:让患者恢复其β细胞 — — 细胞能够感知、反应,而且重要的是再生。 仅仅在过去十年中取得的进展就使人们有理由希望这一愿景能够成为全世界数百万人的现实。

进一步阅读最新进展时,请考虑国家糖尿病和消化和肾病研究所(NIDDK)[、JDRF[ 以及自然审查内分泌学[[和Cell Stem Cell中最近的审查。