糖尿病肾病(DKD)仍然是糖尿病中最具破坏性的微血管并发症之一,影响到大约30-40%的一等和二等糖尿病患者。 它是全世界末期肾病(ESRD)的主要原因,给患者和保健系统带来巨大负担。 尽管超高血症、高血压和遗传易感性早已被公认为主要的驱动因素,但DKD的分子基础还远未得到充分理解。 过去十年来,一类称为微分RNA(microRNA)的小型非编码RNA分子已经出现,成为了DKD的致病过程的关键调节者。 这些微小的、大约22-核苷酸 ⁇ -长RNA序列在后期的基因表达方式微调和现在已知影响炎症、纤维化、流行化和其他导致肾损伤的细胞事件。 该条全面概述了MIRNA在DD中的作用,从生物酶化和作用机制到其潜在的治疗和生物诊断目标。

微RNA 生物起源和行动机制

微RNA主要由RNA聚合酶II转录为含有发泡结构的长主活性核素(pri-miRNA),在核内,微处理器复合体——由RNA酶III酶德罗沙及其共生体DGCR8组成——将Pri-miRNA分解出一个~70-核苷酸前体MIRNA(pre-miRNA),通过导出in-5出口导出细胞,再由另一个RNA酶III酶Dicer进行再加工,生成一个成熟的MIRNA双聚体;双聚体的一线,导出链被装入RNAX-诱发硅化复合体(RISC),而客体通常退化;成熟的MIRNA引导RISC进行补充序列,主要位于目标信使RNA(mRNA)的3 ' 非翻译区域(UTR),这种相互作用可导致翻译抑制,或MRNA不稳定和分解,从而通过这种单子网络的多级控制。

微红蛋白的多功能调节对正常肾脏发育和自居性至关重要,但是,在糖尿病环境中,由于高血糖、高血糖、高血糖、氧化性应激和亲炎性细胞基素的特征,许多微红蛋白的表达特征变得不规范,这种不规范直接导致DKD的病理特征,包括光性高营养、中性扩张、管际纤维化和球菌损伤。

糖尿病肾病的致病性疾病

炎症 发作

慢性低血压炎症是DKD的标志. miRNAs通过瞄准核因子-B(NFQB)和Janus亲子化/信号导出器和转录活性器(JAK/STAT)等关键信号途径来调节炎症级联,在研究最多的有miR ⁇ 146a[和miR ⁇ 155. miR ⁇ 146a作为NF ⁇ B活性的一个负反馈调节器,针对的是核因子1受体活性受体活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

纤维化

肾纤维化,其特点是细胞外基质(ECM)成分的过度积累,是DKD导致ESRD的最终通由途径;转化生长因子+1(TGF ⁇ 1)是肾脏中主要的亲纤维细胞基质,许多微RNA是TGF ⁇ 1信号的下游效应或上游调节者;]miR ⁇ 21在肾脏生物和尿液中始终得到调节;它通过TGF ⁇ 信号的多负调节器促进纤维化,包括Smad7和磷酸酶和等同位素(PTTENT),此外,miR ⁇ 21增强EM蛋白的表达,如:Collagen和有丝霉素1信号[FLTX] ; 家族成员(miR-29,MF-29-29C)是抗原微微微分线,通常通过这些抗体的抗体,在ECMR-MR-MR-M-MF-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M

Podocyte 伤害和口腔硬化症

Podocytes是形成光线滤泡屏障的高度专业性上皮细胞,其伤害和损失是DKD早期事件,并强烈预测蛋白质和疾病的发展。若干微核反应对维持podocyte健康至关重要。 miR-29c,除其抗纤维作用外,还保护podocytes免受人口疏导,其过度表现导致:popoctic蛋白Bcl-2++++--关联X (BAX). C相反,miR-21促进poptocytosisicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsicsi

土布洛间歇性伤害

虽然光光光损伤是DKD的经典特征,但管间损伤同样重要,而且与肾功能下降有更密切的联系. miRNA在管状上皮细胞中也起作用,影响上皮细胞-脑膜过渡(EMT)、管状萎缩和间皮纤维化. miR-200 家庭成员(miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141, miR-429)是管内损伤的主要调节者,它通过抑制锌-鳍活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性

DKD 中的密钥微RNA: 更近的查看

20)}时间轴:

miR-21可能是DKD中研究最广泛的miRNA。 它在光细胞、球细胞和管状上皮细胞中一直受到调节,以应对高葡萄糖、TGF-Q等压力。 它的亲纤维化和亲粒化行动通过抑制PTEN、Smad7和被规划的细胞死亡4(PDCD4 ) 得到调解。 许多动物研究表明,MIR-21的基因去除或药理抑制作用大大地减弱了蛋白质活性、光聚素化和糖尿病小鼠模型中的管状间纤维化。 由于它的核心作用,Mir-21目前正在作为包括DKD在内的纤维性疾病的人类临床试验的治疗目标而探索。

MIR-29 家庭

miR-29家族(miR-29a,-29b,-29c)通过直接抑制多孔霉素基因(COL1A1,COL1A2,COL3A1)和其他ECM成分来起到对纤维化的天然制动作用. 在DKD中,miR-29表达被TGF-Q和NF-Q-B所抑制. 与合成仿真体相伴的miR-29水平恢复到微R-29水平会减少啮齿模型中的ECM积累并保护肾功能. miR-29的低流通水平也与糖尿病患者向ESRD进化的风险较高有关,表明其具有可预知的生物标记作用.

米尔·192

miR-192在肾脏中表达得非常高,是最早与糖尿病肾上腺素有关的微RNA之一,由TGF-X-引出,并充当了焦糖素合成的正调节器。然而,它的作用似乎取决于环境:一些研究报告说,miR-192加剧了纤维化,而另一些研究则认为它在某些细胞类型中可能具有保护作用。这种双重性突出了μRNA网络的复杂性和细胞类型-X-特定分析的必要性。

米尔·146a

作为炎症的主要负面调节因素,miR ⁇ 146a对DKD具有保护作用。 它在糖尿病肾脏中的低调节与NF ⁇ B活性增加和单细胞化疗蛋白1-1(MCP ⁇ 1)表达有关。 μR ⁇ 146a在中细胞中的过度表达会减少高糖引起的炎症,通过病毒向量的系统传播会改善糖尿病小鼠的肾脏损伤。 因此,对μR ⁇ 146a进行调节的战略可能是有益的。

MIR-200 家庭

miR-200家族通过抑制EMT-诱导转录因子ZEB1和ZEB2. 在DKD中,miR-200成员受到抑制,促进了管状细胞去分化和纤维化。 此外,miR-200c还针对亲亲亲亲亲亲亲亲亲亲因子Fas-X-关联死亡域(FADD),从而影响细胞生存。 miR-200和MIR-192之间的相互作用形成了一个监管循环,可以放大TGF-X的信号。

临床影响和翻译潜力

将 mirNA 循环为生物标记

微核反应在DKD的研究最有希望的方面之一是开发非入侵生物标记。微核反应在血清、血浆和尿液中非常稳定,因为它们通过封入外吸素、微囊或与外红蛋白结合来保护。许多研究都报告,DKD患者中特定循环的微核反应水平与糖尿病控制或健康个体相比有所改变。例如,尿液中miR ⁇ 21和miR ⁇ 192]的浓度水平较高,预测微小脑细胞素菌向宏观肌素中的发展,以及估计的光泽分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分泌分

将MIRNA作为目标

控制微核糖体水平的能力为DKD提供了一种新的治疗策略。 正在采取两种主要方法:抑制致病性微核糖体(例如,使用蚁灵、锁上核酸(LNA)-经修改抗激素寡核糖体,或基于CRISPR-的工具)和替换保护性微核糖体(使用合成微核糖体仿真),临床研究证明了这些策略的功效。例如,在阿尔波特综合征-一种遗传肾病的老鼠模型中,通过使用同分泌物具有分泌物特征的分泌物减少分泌物和再活性,目前正在DKD模型中测试类似方法。在其他分泌物条件下,对抗 ⁇ miR-21的第二阶段临床试验正在进行,结果将为将来在DKD的试验提供信息。

然而,仍然存在若干挑战。离目标效应是一个主要关切问题,因为单一的微粒烷能调节许多基因。系统放送可能导致其他器官的意外效应。肾上腺素的特有放送系统,如靶向纳米粒子或肾上腺素型的同病毒(AAV)载体,正在积极发展。此外,DKD的慢性性质可能需要长期治疗,从而引起对安全和反应耐久性的疑问。

与现有治疗机构相结合

虽然Renin-angiotensin-aldosterone系统(RAAS)封锁和糖控制仍然是DKD治疗的基石,但它们不足以阻止许多患者的疾病发展。基于MirNA的治疗可以补充这些标准治疗。例如,将抗--miR--21剂与ACE抑制剂或SGLT2抑制剂结合起来,可产生添加剂或协同再保护效应。理解MirNAs和当前药物之间的相互作用是正在进行的调查的一个重要领域。此外,MirNAs可能有助于确定最有可能受益于特定治疗的病人,从而能够采取个性化的医学方法。

未来方向

DNA研究领域正在迅速发展。单细胞RNA测序技术正在揭示糖尿病肾脏中μRNA的细胞类型X的表达模式,这将有助于解决相冲突的数据并查明最相关的目标。 与机器学习算法相结合的微RNA循环的高通量剖面分析可能会产生强有力的诊断和预测面板供临床使用。此外,CRISPR ⁇ Cas系统的出现,使得微RNA的表达水平在活体中精确地编辑,为永久性地矫正病变网络开辟了新的可能性。最后,发现更多的监管层,如循环RNA(circRNA)和长而非编码RNA(lncRNA),它们可起到邻域作用,但也会增加治疗干预的新机会。随着我们的理解的加深,MIRNA有可能成为诊断和治疗性军备囊中与糖尿病肾病的有机组成部分。

结论

微RNA是糖尿病肾病发作的核心因素,它不仅能协调刺激性、纤维性和引起肾损伤的流行过程。 某些微RNA的阻力调节 — — 如微R ⁇ 21的调节和微R ⁇ 29、微R ⁇ 146a和微R ⁇ 200的调控下降 — — 直接有助于疾病的发展。这些小型的RNA不仅能成为早期发现和风险分级的有希望的生物标志,而且还能代表可行的治疗目标。 虽然在将微RNA药物转诊方面仍然存在挑战,但先进交付技术的融合、目标验证的改进以及对微RNA生物学的更深入了解,都带来了巨大的希望。 通过持续的研究,微RNA ⁇ 的诊断和治疗很快会改变DKD管理的局面,给全世界数百万患者带来新的希望。