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解开包围糖尿病的神话和家族史
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导言:遗传学的重量
根据国际糖尿病联合会(IDF)糖尿病图集[,估计2021年有5.37亿成年人患有糖尿病,预计到2045年这一数字将上升到7.83亿。 随着流行率在全球上升,对风险因素的理解从未像现在这样重要。 在这些因素中,家庭历史往往成为混乱和焦虑的根源。 许多人认为,他们的遗传血统决定了他们的代谢命运,导致他们对于预防的宿命论或对小遗传特征的不合理关注。 网络上和大众健康言论中广泛传播的误传使这种混乱更为严重。 “我是否因为有父母而患上糖尿病?”问题是全世界初级保健和内分泌学诊所最常被关注的问题之一。
文章澄清了家族历史与糖尿病发展之间的细微关系,借鉴了当代遗传研究和大规模临床试验。 我们将把顽固的神话与医学事实分开,探索遗传基因、共享环境、遗传机制和个人生活方式选择如何在一生中相互作用。 目标不是否定基因的作用,而是将基因放在其适当的背景中,作为复杂情况的一部分。 通过了解家族历史的本质,个人可以采取增强能力的行动,而不是仅仅假设他们会走父母的道路。 证据始终表明,了解家族历史,如果与适当的行动结合起来,可以成为预防而不是恐惧的强大工具。
糖尿病遗传结构
为了了解家庭历史如何影响风险,首先必须区分不同糖尿病的遗传机制。 并非所有糖尿病都是相同的,遗传模式在强度、可预测性和与环境的相互作用方面差异很大。 理解遗传风险的一刀切方法忽略了临床护理和个人预防战略中重要的区别。
第1型糖尿病:一种自动免疫先发性
1型糖尿病(T1D)是一种自发性疾病,免疫系统在胰腺中攻击并摧毁胰岛素生成的β细胞. T1D的遗传成分与6号染色体上的人蛋白质抗原(HLA)复合体紧密相联,约占遗传风险的40%-50%. 特定的HLA happlotype(如DR3-DQ2和DR4-DQ8)显著地增加了易感性. 其他基因,包括INS(胰岛基因本身),PTPN22,CTLA4,也促进了自发性分泌分泌. Genome全结合研究现已发现60多loci影响T1D风险,描绘出高多基因自发性分泌分泌前位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位位
尽管遗传学影响很大,但T1D在家族史上并不完全可以预测。对于一级亲属(父母或兄弟姐妹)来说,风险约为5-6%,而一般人群中的风险不到0.5%。这表明环境触发因素在启动基因易感个体的自体免疫级联方面发挥着必要作用。基因加载枪,但环境触发了枪。目前通过大群研究开展的研究,如 “青年(TEDY)中糖尿病的环境决定因素研究正在积极工作,以确定哪些环境因素——特定病毒感染(肠道病毒)、早生饮食、维生素D水平或肠道-在触发自体免疫方面最为关键。理解这种区别至关重要,因为这意味着即使T1D家族历史很强,大多数亲属也永远不会发展这种状况。
第2型糖尿病:多基因和生活方式-连锁条件
糖尿病(T2D)在遗传结构上有着根本的不同,是一种多源性失调,这意味着数百种常见的基因变体对总体风险的贡献很小。 T2D最强的已知单基因风险变体在于TCF7L2基因,该基因通过在Wnt信号途径的作用影响胰岛素分泌和糖分代谢。 其他关键地方包括PPARG(参与脂肪细胞发育和胰岛素敏感),KCNJ11(影响胰岛素分泌的胰腺钾通道),FTO(与肥胖风险和能调节有关),以及SLC30A8(β细胞中锌运输器),这些变体各自只带来10-30%的风险,但其累积效应可能很大。
这些变种在全球人口中很常见,但它们的存在并不具有决定性。多源风险分数(PRS)可以估计个人的累积遗传负荷,将其置于高或更低的风险百分位数。然而,与生活方式因素的影响相比,T2D的预测性分数的预测力不大。研究表明,基因风险最高的五分之一的人仍然可以通过改变生活方式来大幅降低其绝对风险。 从基因易感性到坦率的高血糖性病的过渡几乎总是需要存在过度分化、不活跃和不良饮食所驱动的胰岛素抗药性。T2D中的家庭历史反映了各代人共有基因,而且关键是,共同的行为模式。家庭历史的这种双重性质——基因和环境——如果解释过于简单,那么它既能提供信息又有可能引起误解。
单发性糖尿病:青年的成熟-肿瘤糖尿病(MODY)
必须认识到,一小部分糖尿病病例(1—5%)是由单一基因突变引起的。 这些单一基因形态,统称为“年轻糖尿病的成熟-Onset”(MODY),遵循一种自发的主导继承模式。 这意味着如果父母发生突变,孩子有50%的机会继承并发展糖尿病,这往往发生在25岁之前,而且通常没有T2D常见的肥胖或胰岛素抗药性。 最常见的形态是基因HNF1A、HNF4A、HNF1B和GCK的突变,它们各自产生不同的临床型。
确定MODY在临床上很重要,因为它对治疗的反应不同。例如,HNF1A或HNF4A的突变导致MODY对磺酰素药物极为敏感,而且常常可以低剂量管理,而GCK突变导致MODY导致温和而稳定的高血糖,通常不需要治疗,也不可能导致典型的糖尿病微血管并发症。 误认为MDY会导致不必要的胰岛素疗法或次最佳甘油控制。 临床遗传检测可以提供给那些模式表明糖尿病有强、早起多代感染的家族。 关键临床线索包括30岁前诊断出糖尿病的父母,三代或多代家庭史很强,以及缺乏典型的T2D特征,如肥胖或甲状腺素疏松等。
胚胎糖尿病 Mellitus: 一个独特的家族历史链接
胚胎糖尿病(GDM)是家庭历史的另一个重要方面。 发育后期发育出GDM的妇女的风险大大增加,她们的孩子也面临更高的代谢疾病风险。 这里的家庭历史联系是双向的:母亲家族的T2D史增加了GDM的风险,母亲或姐妹的GDM史增加了个人对GDM和未来T2D的风险。这种代际传染创造了一个可以通过有针对性的干预来打破的循环。ADA建议,具有GDM历史的妇女至少每三年接受一次对先糖尿病和T2D的终身筛查。 了解这种联系,家庭可以认识到GDM不仅仅是妊娠并发症,而且是对未来代际代代代代代代代代相传风险的强大预警信号。
家族历史:共有基因,共有环境,以及遗传遗产
糖尿病家族史是该疾病最强的临床风险因素之一。 但是,必须了解这一历史在多个层面代表什么。 首先,它提供了您遗传基因变异的快照。 如果一个一等亲属有T2D,那么您的生命风险比没有家族史的人大约翻了一番。如果父母双方都有T2D,风险可能要高得多,一些估计表明,这一基因负载会增加2-4倍。 这种遗传负载是固定的,无法改变的。
其次,同样重要的是,家庭历史是共同环境和行为风险因素的代名词。 家庭往往吃相似的食物,有相似的体育活动水平,对健康有共同的文化态度,而且往往生活在相似的社会经济条件下。 这些共同的环境有力地塑造了代谢健康。 这种共同环境的影响很难在观察研究中与遗传分离,但对兄弟姐妹的收养研究和研究被分开,这提供了令人信服的证据,证明这两种因素都独立地发挥作用。
第三,对遗传学的研究增加了另一层复杂性。基因改变——对DNA的化学改变,影响基因表达,而不会改变基本序列——会受到环境暴露的影响,并可能代代相传。例如,怀孕期间的产妇营养、受压力和代谢健康可诱发发育中的胎儿发生遗传性变化,从而改变终生疾病的风险。这意味着家庭历史不仅可以捕捉遗传的DNA序列变异,而且还可以捕捉前几代人的经验所形成的遗传的基因表达模式。健康和疾病发育起源的新兴领域(DOHAD)突出了宫内环境代谢方案如何设定长期到成年的分点。
由NIH资助的一项重大临床试验“]糖尿病预防方案”表明,生活方式干预(旨在减重7%的饮食和锻炼)使高风险个人的T2D发展风险降低58%,这一福利在老年人中更为明显。这一干预有效地抵消了强大的家庭历史。 重要的是,DPP包括了来自不同种族背景和遗传风险程度不同的参与者,生活方式惠益在所有分组之间是一致的。 这些结果提供了最有力的证据,证明家庭历史是可改变的风险信息,而不是固定的命运。
消除关于糖尿病和家庭历史的持久神话
尽管糖尿病已经得到了广泛认识,但公众意识中仍然深深地存在一些误解。 这些神话可能导致不必要的担忧、虚假的保证或有害的无所作为。 用循证的反驳来解决这些问题对于赋予个人采取适当预防行动的能力至关重要。
神话1:"如果我的父母有糖尿病,我注定会得到它".
这是最常见和最有害的神话。 虽然有受影响父母会增加你的相对风险,但它并不能保证结果。家族历史的预测力是有限的。许多有强烈家庭历史的人在老年时没有出现糖尿病。DPP结果提供了最强的反证:一个由家族历史定义的高风险群体、先糖尿病和超重通过行为变化从根本上改变其结果。遗传影响易感性,但生活方式往往决定表达。纵向组群研究显示,保持健康生活方式的遗传风险高的个人有T2D风险,这种风险与采用不健康习惯的遗传风险低的个人相比甚至低。关键衡量尺度不是你的遗传得分,而是你的基因与你选择之间的相互作用。
神话2:"只有超重或肥胖的人才能得到2型糖尿病".
虽然体重过重,特别是粘膜消化,是胰岛素抗药性的主要驱动力,但这不是唯一的原因。正常体重的人可以绝对地发展出T2D。这通常被描述为"TOFI"(Thin Outside, Fat Inside)的苯基,脂肪被异构地储存在肝脏、胰腺和肌肉中。 民族性是一个强大的修饰器;南亚、东亚或西班牙裔人可以通过显著较低的体质指数(BMI)发展T2D,因为身体脂肪分布和胰岛分泌能力不同。 例如,一个身体肥胖23分泌能力差的南亚人可能与一个具有30分泌能力、肌肉脂肪含量有差异的高加索人一样,其代谢风险可能与患有30分泌能力差的高加索人相同。 糖尿病家族历史甚至可以表现在瘦弱个体身上,并且排除了在具有强烈家庭历史的正常体重人身上患糖尿病的可能性,这是一种常见的临床错误,导致诊断和治疗延迟。
神话3:"第1类糖尿病由童年时饮食不佳所引起".
这一神话错误地将责任归咎于父母,并围绕纯粹的自体免疫状况制造了耻辱。 T1D并不是由吃糖引起的,也没有证据表明父母选择引发了疾病。 尽管确切的环境触发因素仍在调查中,但核心病理学是对β细胞的免疫介质攻击。 最强的预测器仍然是遗传(HLA类型),血液中存在岛体自体抗体,这在临床诊断前可能出现数月到数年。 TEDDY这样的大型远景研究从出生就跟踪有风险的儿童识别触发因素,同时,没有单一的饮食因素被明确证明会导致T1D。 教育公众,T1D是无法预防的自体免疫状况,对于支持受影响家庭并减少新诊断时常伴随的内疚和羞耻至关重要。
神话4:"既然我有基因,生活方式的改变不会产生任何变化".
这是一种特别隐蔽的遗传虚无主义。 个性化医学和公共卫生干预的整个前提是生活方式改变是有效的,因为它改变了遗传风险。 DPP显示生活方式改变比药物元素在预防糖尿病方面更有效。 细胞增活性、心肺功能和地中海饮食模式都证明可以降低所有遗传易感程度的糖尿病风险,包括那些具有最高性病谱的糖尿病。 2020年在《糖尿病护理》杂志上发表的一份研究报告发现,在遗传风险高的个人中,坚持健康生活方式的人,与不健康的生活方式相比,发展T2D的风险低了40-50%。生活方式选择是新陈代谢健康的唯一最强大的杠杆,不管家庭历史如何。 基因战胜生活方式的想法与临床试验证据的压倒性大。
神话5:"我的家族历史是清白的,所以我免疫. "
缺乏已知的家庭历史并不能保证安全。 许多人都有他们不知道的家庭历史(收养、家庭疏远、家庭规模小或父母死亡前早发糖尿病 ) 。 此外,糖尿病主要源于环境因素。 过去50年中全球糖尿病发病率的迅速上升不能以遗传变化为理由;它反映了向卡罗里-多恩饮食和静坐工作的巨大环境转变。 缺乏家庭历史是一个有利的标志,但并不能提供保护,防止肥胖和无活性等历史低发病的人群的代谢后果。 生活方式因素甚至可以克服历史上低发病的遗传背景风险。 家庭历史的缺失不应被解释为无视代谢健康基本原则的许可。
将风险转化为行动:筛选和预防
了解这些神话让我们重新关注可操作的战略。 家庭历史的存在不应成为恐惧的根源,而应促进积极主动的管理。 家庭风险知识在导致早期筛选和更密集的预防努力时最有价值。
谁应该被监视?
预糖尿病的力量
家庭历史使您在正常葡萄糖耐受性到先天分泌后进入T2D的轨迹上面临更大的风险。先天分泌(HbA1c,5.7-6.4%,100-125毫克/德克的禁用葡萄糖,或OGTT期间2小时140-199毫克/克的葡萄糖)是一种可逆的代谢状态。这是干预的理想时间。疾控中心承认的国家发病方案生活方式改变方案为适度减重(5-7%体重)和增加体育活动(每周150分钟中度活动)提供了结构支持。对于家庭历史悠久的人,独立参加这种方案或采用其原则是最有效的预防措施之一。对于每个糖尿病患者来说,通过生活方式干预,大约5名先天分泌病者都无法进步。这一数量所需的治疗比其他许多医学预防措施更有利。
预防药物:生活方式不够时
对于一些具有很强的家庭历史和糖尿病前期的人来说,改变生活方式可能还不够,或者坚持生活方式可能具有挑战性。 公共卫生和社会福利部还显示,美容药物使高危个人的T2D发育风险降低31%,对60岁以下者、35岁以上BMI和35岁以上妇女以及GDM历史丰富的妇女来说,其功效更高。 艾滋病署现在建议考虑在有前期糖尿病的人,特别是35岁以上BMI和60岁以下妇女以及GDM前期妇女中,使用美容药物来预防T2D。 这代表了对遗传和环境风险特别高者的第二道防护线。 包括thiazolidinediones和abose在内的其他药物在临床试验中也表现出了预防效果,尽管这些药物的副作用特征和成本限制其日常用途。 与保健提供者共同决策时,应当权衡个人的风险状况、偏好,以及容忍药物的能力。
基因测试:何时有用?
直接对消费者的基因测试(例如23和23Me、AncestryDNA)可以报告T2D的多源风险分数。虽然在商业上可以发现,但这些分数的临床用途仍然在争论之中。这些分数对于T2D的临床用途仍然很受争议。它们可能促使一些人采取更健康的行为,但对于大多数人来说,家庭历史与基本临床衡量标准(年龄、BMI、血压、脂质特征和HbA1c)相结合,提供了类似的强有力的风险评估,没有成本和潜在的焦虑。T2D的预测性测试虽然在人口众多的情况下具有重大统计意义,但还没有始终增加足够的预测准确性,从而能够为所有病人进行常规临床使用。例外的是,单源糖尿病(MODY),临床遗传测试具有明确的诊断和治疗作用。当临床模式表明,早期的多代自发性遗传遗传遗传,没有肥胖症,缺乏典型的T2D遗传特征,应该与异分泌学家或遗传咨询师协商,从而进行遗传基因测试。在家庭早期诊断中发现其他的遗传诊断和确定。
结论:超越祖传,走向机构
家庭历史与命运等同的说法在医学上是不完全的,而且无法发挥能力。 虽然我们的基因为我们的新陈代谢健康提供了初始的脚本,但我们通过日常选择和医疗参与来编辑这个脚本的能力很大。 家庭历史最好不是作为判断而是作为预警系统来理解的 — — 这是一种请人们更加关注在成年和中年时存在的预防的关键窗口。 研究表明,早期的预防努力已经开始,它们越有效。
清洁的家庭历史并不能免除现代生活方式的困扰。强大的家庭历史不能为宿命论提供许可。几十年研究的核心信息是一致的:体重管理、食物丰富而碳水化合物精细、正常的体育活动和充足的睡眠是糖尿病预防的支柱。 通过理解家庭历史的真正作用 — — 基因、共同环境、遗传继承和可改变的风险 — — 个人可以从被动的继承转向积极的预防。问题从“我是否因为家人有糖尿病而得糖尿病?”转移到“我今天能做什么来为我和子孙后代写出不同的代谢故事 ” 。 这种转变,从宿命主义到机构主义,是所有人最有力的干预。