古代新陈代谢研究中,乙酸化是种具有惊人调控血糖潜力的微量矿物。 一个多世纪以来,乙酸化化合物在医学中被零星地使用,但直到过去几十年,科学家才开始破解精确的分子机制,使这种元素模仿胰岛素的行为。 随着2型糖尿病和胰岛素抗药性不断攀升,对新疗法的探索也随之加强,而乙酸化又重新成为令人信服的候选者。 这篇文章提供了对乙酸化在甘化调节中的作用的全面、循证检查,涵盖了甘化调节的来源、机制、临床证据、利益、风险和未来前景。

瓦纳迪姆是什么?

谷氨酸是一种硬质银灰色过渡金属,在地壳中自然会出现,通常与磁石、香丹和肉硝等矿物相混合。 它通过土壤和水进入食物链,在各种食物中呈微量存在。 丰富的饮食来源包括蘑菇(特别是花序品种 ) 、 黑辣椒、麻黄、 ⁇ 、一些贝类(如牡蛎和贻贝)以及燕麦等全粒。 每天平均食物摄入量从10到60克不等,尽管地理和饮食差异很大。

在人体中,香 ⁇ 主要被储存在骨骼,肾脏,肝脏和脂肪组织中. 尽管存在数量可以测量,但还没有被证明是人类的基本营养物. 一些动物研究表明,它可能在生长,繁殖和葡萄糖代谢中作用很低,但还没有发现缺乏症候群. 历史上,香 ⁇ 化合物在1800年代末期被用于治疗一系列的疾病,包括贫血,梅毒和糖尿病. 这些早期的医疗用途由于疗效和毒性的担忧不一致而被放弃了,但是,香 ⁇ 可以降低血糖分泌的生化洞察力却从未被遗忘.

行动机制:如何使用胰岛素

谷氨酸抗糖尿病潜力的基础在于它具有惊人的能力,可以仿取胰岛素的细胞效应而不需要激素本身。胰岛素在细胞膜上与受体相接,引发了多分点的多分层的多分层多发性聚苯乙烯磷酸酯,这些聚苯乙烯磷酸酯3-基因酶(PI3K)和蛋白质克因酶B(Akt)等下游效应物的活性增加,最终引发了葡萄糖运输器4型(GLUT4)的转移,使葡萄糖进入肌肉和脂肪细胞。 在胰岛阻力中,这种信号级联在多点上钝化,这往往是蛋白质地肽磷酸酯(PTP)作用增加,使胰岛素受体失去活性。

谷氨酸化合物,特别是蒸发硫酸盐(VS)和二(maltolato)氧化 ⁇ (IV)(溴活),主要通过抑制PTP,特别是PTP1B. 通过防止胰岛素受体及其下游靶口去磷化,谷氨酸保持胰岛素信号,即使受体对胰岛素的亲和性较低,这种胰岛素-乳腺活性也独立于胰岛素分泌,这意味着谷氨酸可以增强胰岛素抗和胰岛素脱氧状态的葡萄糖吸收,此外,谷氨酸活性直接激活PI3K/Akt途径,促进甘油素合成,减少肝脏中葡萄糖分泌,并增加糖氧化,其他研究表明,谷氨酸可以调和糖代谢中的其他酶,包括葡萄糖-6-磷酸酶和糖苷酶作用进一步促进其糖分泌。

重要的是,这些机制已经在各种细胞类型和动物模型中得到了证明,为活体代谢动作提供了坚实的分子理由。 然而,作为它效力基础的同一种PTP抑制作用也助长了它的毒性,因为PTP规范了许多其他细胞过程。

研究结果

谷氨酸的甘油效益主要来自临床前的研究,人类临床试验规模较小但正在增长。 尽管结果很有希望,但该领域在最佳剂量、长期安全以及相对于既定糖尿病疗法的相对有效性方面的知识缺口很大。

临床研究

在细胞培养和动物模型中, ⁇ 类化合物始终表现出强烈的抗糖尿病效果。 比如,在链霉素引起的糖尿病大鼠(一种1型糖尿病的模式)中,用每天0.2-0.5毫克/千克的剂量施用活性硫酸盐会显著地降低禁食血糖并增强葡萄糖耐受性,而不会改变胰岛素水平。 在基因肥胖的db/db小鼠中也观察到类似的结果,后者的型号为2型糖尿病。 在这些动物中,根据超营养素-糖激素夹克研究, ⁇ 不仅会降低血糖,而且会提高胰岛素的敏感性。

机械调查显示,香肠会增加GLUT4的分泌,增强甘油合成活性,抑制肝糖苷出血。 此外,香肠还能够保护胰腺细胞免受高糖、自由脂肪酸或氧化性应激引起的体外硬化。 这种保护作用可能有助于长期保存内生胰岛素分泌,提供疾病改变潜力,而不只是简单的糖分解。 然而,啮齿动物体内这些作用所需的剂量相对较高,毒性迹象也十分普遍,包括体重减少、食物摄入减少以及肾脏和肝脏的病变。

人体临床试验

人类研究在体积和持续时间上都受到限制,但它们提供了重要的信号。在 Diabetes中发表的一次显著早期试验在四周内对8名2型糖尿病患者进行了活性硫酸盐(每天50毫克两次)的测试。该研究报告称,禁用血糖(平均从200毫克/分升到150毫克/分升)和血红素A1c(HbA1c)的降低率从9.5%下降到8.5%。用乳胶夹测量的胰岛素敏感性大约提高了20%。

另一项随机的双盲,安慰剂控制研究,有30名参与者使用双(maltolato)oxovanadium(IV)(溴化二苯)每天20毫克/日,为期6周,发现在禁食葡萄糖和HbA1c方面也有类似的改进,同时胆固醇和三甘油总含量略有减少. 胃肠道副作用在大约40%的参与者中报告,15%的参与者因恶心或腹泻而辍学.

一项在Diabetes Technology & amp;Theapeutics (2015)]中发表的元分析结论认为,与安慰剂相比,对等离子体糖的活性补充使禁用量大为30毫克/德克和HbA1c,平均减少0.8%,但分析发现,异质性和样本大小很小,作者警告说,在更大、更长期的试验证实安全和有效性之前,不要例行临床使用;迄今为止,没有一项研究超过六个月的补充,没有回答关于骨骼长期活性积累和潜在肾毒性的问题。

遗传控制的潜在好处

如果可以安全地利用香化剂,其潜在好处就不仅仅是简单的糖分降低。 对于患有2型糖尿病的人来说,香化剂可以作为生活方式干预和美因霉素等口服药剂的辅助物。 其胰岛素敏化作用可以降低其他药物的剂量,从而有可能降低其副作用。 在1型糖尿病中,香化剂的胰岛素-乳化特性理论上可以提供部分胰岛素替代,尽管这种应用仍然具有高度实验性,并具有很大的风险。

临床前和一些人类研究中报告的其他好处包括:禁食胰岛素水平降低,脂质特征(低LDL和三甘油酸盐,高HDL),炎症的标记(C-反应蛋白,肿瘤坏死因子-α)和氧化应激(malondialdehyde)减少,这些辅助效应可以改善心血管收效,这是糖尿病发病和死亡的主要原因,但这些发现需要在控制良好的人体试验中得到确认.

大部分有趣的是活体细胞的细胞质量和功能。 体外研究表明活体细胞保护活体细胞免受由葡萄球毒性和脂毒性引起的活体化的影响。 如果这转化为人类,活体化可以减缓2型糖尿病特征的胰岛素分泌的逐渐下降,从而提供疾病改变的好处。 对2型糖尿病的啮齿模型的研究显示,活体化治疗后,活体细胞存活率和功能都得到了改善,但人类的岛素研究却缺乏。

风险和副作用

谷氨酸的治疗窗口狭窄,其使用与一系列不利影响有关。 最常见的是胃肠道,包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛和平缓。 在临床试验中,这些症状导致10—20 % 的辍学率,而且似乎依赖剂量。 在剂量较高时,更严重的毒性,包括肾功能障碍(急性管状坏死 ) 、 肝损伤(外接性转膜)和神经毒性(肾脏、疲劳和情绪紊乱 ) 。 慢性接触会导致骨骼的蒸发,从而干扰矿化,并可能增加骨骼紊乱的风险,如骨瘤等。

由于无必需营养素,所以没有既定的推荐膳食允许量(RDA)或可容忍的上位摄入量。 饮食补充剂通常提供每天10-50毫克的蒸馏硫酸盐,但批量到批量的一致性较差。 美国食品和药品管理局(FDA)没有批准任何治疗用途的蒸馏,并且补充剂被作为食品而不是药物来管理。 这意味着质量控制是最低的,消费者可能会接触到可变或潜在危险水平。

药物相互作用是一个重要的考虑因素。 谷氨酸可增强胰岛素和磺酰素的影响,增加低血糖的风险。它还可与影响肾功能的药物(如非分泌抗炎药物、ACE抑制剂)和骨代谢(如双磷酸盐)相互作用。 肾功能受损的个人——糖尿病的常见并发症——风险特别高,除非在严格的医疗监督下,否则应避免对白血糖进行补充。

目前状况和建议

美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会等主要专业组织并不认可谷氨酸用于甘油管理。 它们的临床实践准则强调生活方式改变、美方霉素和其他经批准的药剂作为一线疗法。 美国糖尿病医疗标准指出 , “ 没有足够的证据建议常规使用谷氨酸或其他痕量矿物治疗糖尿病。 ”

对研究人员来说,香 ⁇ 仍然是了解胰岛素信号和发展新疗法的宝贵工具。 美国国家卫生研究所(NIH)资助了对以香 ⁇ 为原料的糖尿病化合物的研究,几个学术团体正在努力设计更安全的香 ⁇ 复合物。 这些努力侧重于用有机胶带分解香 ⁇ 以提高稳定性、减少毒性并针对特定组织采取行动。 例如,双(乙基聚氧 ⁇ (IV)和含香 ⁇ 的纳米粒子在动物模型中显示出更好的治疗指数。

对于考虑补充性 ⁇ 的人来说,谨慎的做法是在使用前先咨询医疗提供者,医疗提供者可以评估潜在的好处和风险,特别是如果个人患有糖尿病并出现并发症。 任何监督的治疗中,最好都对肾功能、血糖和血清等水平进行监测。 由于毒性和缺乏标准化剂量的风险,自我药剂的自制性受到强烈抑制。

未来方向

甘油调节中的活性铀的未来在于药物优化而不是粗糙的补液。 研究人员正在积极开发新的活性铀复合体,其药物动力学特征得到改善。 比如,在动物研究中,活性铀复合体与麦芽醇、乙基马尔特醇和其他含胆酸的胶质的口服生物利用率更高,胃肠毒性更低。 纳米技术提供了另一个有希望的途径:活性铝载脂,聚合纳米粒子,金属有机框架可以直接将活性铀送到胰岛素敏感细胞,同时将系统性接触降到最低。

结合疗法是另一个积极研究领域。 临床研究显示,当活性素与美成素、硫化 ⁇ 或GLP-1受体激动剂结合时,其添加剂或协同效应会降低每种剂的剂量,同时减少副作用,同时保持或增强功效。 例如,对糖尿病大鼠的研究发现,单是其中一种剂,就会产生更大的甘油改良,毒性不会增加。 临床试验需要验证这些发现。

结构生物学的进步可能导致基于活性化的PTP1B的非金属抑制剂的发展。 通过确切了解活性化的活性化活性地与PTP1B结合,药用化学家可以设计出模仿其抑制作用而无需金属的系统毒性的小分子。 几种此类化合物已经处于临床前的发育阶段,最终它们可能会产生出一门新的抗糖尿病药物。

最后,香肠的治疗潜力可能超越糖尿病,而扩展到由胰岛素抗药性所驱动的其他情况,如多细胞卵巢综合征(PCOS),非酒精脂肪肝病(NAFLD)和代谢综合征等. 早期动物研究表明,令人鼓舞的结果是:香肠能改善PCOS模型中的卵巢功能,并减少NAFLD模型中的肝脏质调和炎症. 对这些人群的人类研究是逻辑的下一步.

结论

谷氨酸在寻找新甘油调节剂时占据了独特和有希望的地位。 在PTP抑制和下游信号活化过程中,谷氨酸模仿胰岛素的能力在分子和临床前都有详细记录。 早期人类试验表明,在临床上,血糖和HbA1c的减少具有实际意义,但仍然存在重大障碍:治疗窗口狭窄、常见的肠胃副作用、长期毒性问题,以及缺乏大规模、长期随机的控制试验。 在这些问题得到解决之前,谷氨酸应该被视为一种实验剂,而不是一种安全、经证明的糖尿病治疗方法。 持续发展更安全、目标更有针对性的谷氨酸复合体和提供系统,有望有一天实现矿物的治疗承诺。 这是因为,谷氨酸味味的描述提醒我们,即使是可产生深远的生物效应,从板到床边的路径也很少是直接的。