超甲状腺素病和糖尿病是临床实践中最常见的内分泌障碍。 虽然它们是不同的疾病,但它们经常在同一患者体内共同感染,这表明存在共同的内分泌机制。越来越多的研究指出,这两种疾病之间有着很强的遗传成分。 了解这些遗传联系对于提高诊断准确性、指导治疗决定和制定针对高危个体的预防战略至关重要。 本条探讨了导致超甲状腺素病和糖尿病的遗传因素、可能解释其频繁关联的重叠途径以及这种遗传相互作用的临床影响。

超甲状腺素的遗传基础

甲状腺激素的特点是甲状腺素产量过大,最常见的原因是格雷夫斯疾病,这是一种自体免疫疾病。遗传学在使个人受这种疾病影响方面起着主要作用。 家庭群集和双胞胎研究表明,在格雷夫斯疾病易发性中,遗传学占了大约70-80%。 遗传学的特点是多源性的,来自多种免疫调控和甲状腺特定基因的常见和稀有变体。

与坟墓疾病有关的关键基因

几个基因变体一直与格雷夫斯疾病风险的增加有关:

  • HLA(人性Leukocyte Antigen)基因:[位于染色体6上HLA-DR和HLA-DQ]变体与格雷斯的疾病密切相关,例如HLA-DR3(具体来说是]DRB1*:01 allele]是许多高加索人群中一个已经确立的风险因素,这些变体影响甲状腺自体抗原向T细胞的呈现,启动自发性分子级联.
  • CTLA-4(Cytoto毒 T-Lymphocyte Complete 4): 这个基因编码了一个降低免疫反应的蛋白质. 降低CTLA-4功能的变体,如rs231775 SNP,既与格雷斯的疾病也与其它自体免疫条件相联. 减少CTLA-4表达会导致自活T细胞抑制受损.
  • PTPN22(蛋白质泰罗辛磷酸酯酶,非受体型22): T细胞受体信号的关键调节器;误入歧途的变体[]R620W (rs2476601)通过改变自活性淋巴细胞的负选择,增加了多发自体免疫性疾病的风险,包括格雷夫斯.
  • TSHR(刺激激素荷蒙受体): 虽然主要是自体抗体的目标,但多态化在TSHR基因本身可能影响疾病易感性. Intronic 变体相近 TSHR[]在GWAS中被确认为"格雷夫斯"疾病,可能影响到分泌或表达水平.
  • Thyroglobulin (TG) and Thyroid Peroxidase (TPO) 基因:这些基因中的可变物可以影响甲状腺自抗原的呈现和免疫耐受性. TG 8q24的基因区已经显示出了一致的关联,而具体的 TPO 霍洛克类型会影响抗体生产.
  • CD40: B细胞上的一个成本模拟分子;rs188332 SNP 在 CD40 促发器与格雷夫斯的疾病相伴,影响免疫活性.

免疫相关基因中的DNA甲基化模式等基因改变,也通过改变基因表达而无需改变DNA序列来推动超甲状腺素的发育. 例如,在Graves患者的甲状腺组织中观察到了 IL-6[的促进剂的下甲基化,导致炎症信号增加.

非自动免疫超甲状腺素

不太常见的形式,如有毒的鼻腔甲状腺管,具有不同的遗传结构,通常涉及 TSHR 或 GNAS基因中的体能突变,导致甲状腺激素生产形成活化,这些基因通常不是遗传而是零星出现的,但是这些基因中由亲缘突变而来的家庭病情是罕见的,但得到了承认,突出了基因测试在非典型的演示中的重要性。

糖尿病中的遗传因素

糖尿病包括几种不同的类型,每种类型都有自己的遗传基础。 最常见的两种形式——一型糖尿病(T1D)和二型糖尿病(T2D)——都具有很强的遗传成分,但基本机制却大相径庭。

第1型糖尿病:一种自动免疫疾病

T1D是胰腺β细胞自体免疫破坏的结果,遗传风险以HLA区域为主,但60多只非HLAloci的贡献:

  • HLA区域: 特异性HLA-DR和HLA-DQ]杂交型,如DR3-DQ2和DR4-DQ8],给T1D带来最大的风险。这些变体影响抗原向T细胞的呈现,而DR4-DQ8是许多人群中最常有高风险的杂交型。HLA类二区域约占遗传易感的50%。
  • INS(胰岛素)基因:胰岛素促进区可变数相继重复(VNTR)影响胸腺的胰岛素表达并影响免疫耐受性. 较短的VNTR类I类所分泌的会减少胸腺胰岛素表达,损害中枢耐受性并增加T1D风险.
  • CTLA-4,PTPN22,和IL2RA: 这些免疫调节基因与其他自体免疫疾病,包括Graves的同源性基因共享. Polymorphism in IL2RA[ (CD25) 影响调控T细胞功能,这是防止自体免疫的关键细胞类型.
  • 其他地盘: 50多个基因区域已经确认,包括IFIH1(参与病毒反应),PTPN2,和[SH2B3. 许多基因都聚集在T细胞活化和细胞金信号的路径上.

单致性糖尿病,如新生儿糖尿病或MODY(Maturity-Onset Diabees of the Young),虽然罕见,但能提供β-细胞功能的洞察力,例如,KCNJ11 和ABCC8中的变化通过改变ATP敏感钾通道导致新生儿糖尿病.

第2型糖尿病:一种复杂的多病性疾病

T2D的特点是胰岛素抗药性及相对胰岛素缺乏. 遗传因素多种多样并包括影响β-细胞功能的变体,胰岛素信号和能量代谢:

  • TCF7L2: T2D最强遗传风险因素;内分泌物的变体会影响β-细胞功能和胰岛素分泌. 风险alle会减少克卢卡贡式活体-1(GLP-1)信号,会损害胰岛素释放.
  • FTO:[ 与肥胖有关,肥胖本身是T2D的主要风险因素;然而, FTO变体也通过对二聚体生物学和能动活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性
  • PPARG,KCNJ11,和SLC30A8: 这些基因分别参与二聚体分化,β细胞中钾通道功能,胰岛素颗粒中锌的迁移. PPAGPro12Ala变体通过增强胰岛素敏感性来降低T2D风险.
  • HHEX,IGF2BP2,CDKAL1:通过GWAS识别出的其他β-细胞发育和功能基因. CDKAL1变体会损害胰岛素的加工,导致胰岛素的积累.
  • GCK和GCKR:Glucokinase及其调控蛋白会影响葡萄糖感知和代谢;这些基因中的变体会调节糖分水平和T2D风险.

与T1D不同,T2D没有主要的HLA关联,但与肥胖有关的基因通过外生体和环境相互作用做出了显著贡献. 近期的研究突出了稀有编码变体在SLC30A8 和PTEN中的作用,这些变体可以保护或预发到T2D,显示了遗传结构的复杂性.

超甲状腺病和糖尿病之间的遗传途径

高甲状腺素病和糖尿病的共发性并不仅仅是巧合。 这两个病症都有着共同的遗传根源,特别是在自体免疫调控方面。 流行病学研究表明,格雷斯病的患者的T1D发病率较高,3-5倍;反之,T1D患者的自体免疫甲状腺病风险增加。 与T2D的联系虽然不那么强,但仍然很严重,可能通过炎症和代谢途径调解。

自动免疫重叠:高级解放军和免疫管制员的作用

共享遗传学的最强证据来自HLA 区域。特定病变类型,特别是]HLA-DR3-DQ2(DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01),与格雷斯病和T1D有关。这表明,常见的易发生甲状腺或胰腺自发性靶向,或两者兼有。HLA-DR4HLA-DR4病变型也造成这两种疾病,但影响在人群中都各不相同。

除了HLA之外,基因CTLA-4和PTPN22对免疫耐受性至关重要。 PTPN22中功能丧失变体,通过损害自活T细胞的负选择,增加了Graves和T1D的风险。 同样,CTLA-4变体降低了抑制自体免疫反应的能力,促进了多发性。IL2RAILL2RA区域是另一个共享的蝗体,影响到监管的T细胞自居虫病。

炎症途径和Cytokine基因

慢性低级炎症是糖尿病中自体免疫甲状腺疾病和代谢功能障碍的标志。细胞素编码,如IL-6、TNF-α和IL-1,都与这两种病症有关。例如,IL-6多态性影响甲状腺自体活性,也影响胰岛素敏感度。易流的IL-6与格雷夫斯病和T2D有关,IL-6-174 G/C变体的转录水平。

受遗传变体影响,[]NFKB1和REL[]这些变体与自体免疫甲状腺疾病和糖尿病都有联系,这表明对炎症的调控对两种情况都具有改变作用。此外, JAK-STAT的基因,如STAT4和TYK2,显示出相互疾病关联。

共享的全能签名

超甲状腺素和糖尿病都观察到了基因改变,如改变DNA甲基化HLA和INS]基因,这些改变可能提供遗传易感性与环境触发因素如病毒感染或饮食因素之间的联系,例如,T1D患者的下甲基化INS的促进者会减少胸腺胰岛素的表达,而格雷夫斯病中改变甲基化TSHRILL 的促进者会影响免疫耐受力。

遗传重叠:基因组-基因组协会研究的结果

大规模全基因组结合研究(GWAS)已经查明了几种地方,它们对于超甲状腺病和糖尿病都具有全基因组意义。

  • HLA区域(6p21): 两种疾病中都出现同样的风险杂交型,如上所提到. 精细图解研究发现,HLA-DR和HLA-DQ分子中含有具有风险的肽-约束基团中存在特定的氨基酸.
  • CTLA-4 (2q33):与Graves和T1D的交叉病情联系,与T2D的连接也较弱. The rs231775 SNP会影响CTLA-4的分型和表达.
  • PTPN22(1p13): 一个经典的共享自体免疫变体; R620W[变体会增加格雷夫斯,T1D,风湿性关节炎和狼疮的风险.
  • TSHR (14q31): 虽然主要与格雷夫斯有关,但一些研究显示T1D易感性中有一定的作用,可能通过免疫调节效应或与岛抗原的交叉反应来发挥作用.
  • IL2RA (10p15):与T1D和Graves's疾病都相关. the rs12722495 SNP会影响可溶易IL-2受体水平和调节T细胞功能.
  • SH2B3 (12q24): 参与细胞基信号;变体会增加包括甲状腺炎和T1D在内的多起自体免疫疾病的风险. The rs3184504 missense变体 (R262W)会改变适配蛋白功能.
  • CLEC16A (16p13):免疫细胞中高度表达的基因;变体与格雷夫斯的疾病和T1D都有关系,可能通过对胸腺选择或抗原呈现的影响来进行.
  • LRRC32 (7q22):编码GARP,一种参与调控T细胞功能的蛋白质;多态性已经与两种自体免疫条件相联.

有趣的是,有些基因看起来是疾病特有的. 例如TCF7L2变体与T2D有很强的关联,而与超甲状腺素有关,表明虽然存在重叠,但遗传地貌并不相同. 相类似地,GCK变体引起MODY,但与甲状腺自体免疫无关. 这种部分重叠意味着多源风险分数必须适应每个人的风险分数的组合.

临床影响:基因筛选和个人化医学

理解共同的遗传因素为临床管理开辟了新的途径。 预测、诊断和同时治疗这两种病症的能力可以显著地降低发病率和改善病人的治疗结果。

风险分级和早期发现

遗传检测可以确定两种情况中风险高的个人。 例如,Graves疾病患者的一级亲属,如果携带高风险]HLA可筛查糖尿病自体抗体(如GAD65、IA-2和ZnT8等)。 同样,应当通过常规的TSH和抗TPO抗体测量,监测患有HLA-DR3-DQ2的T1D患者的甲状腺功能障碍。

正在开发几种结合多种变体的多源风险分数(PRS),以预测两种疾病出现的可能性。这些工具与家庭历史和临床标记相结合后,可以指导监测战略。对于格雷夫斯疾病,PRS包含[HLA,CTLA-4,以及PTPN22变体,可以识别风险增加4倍的个人。对于T1D来说,包括HLA和非HLA loci的PRS在新生儿筛查方案中显示出了识别风险儿童进行初级预防试验的效用。

有针对性的治疗方法

遗传洞察力可能影响治疗选择:

  • 在格雷夫斯和T1D的患者中,针对共同途径的免疫机能疗法(如:脑膜炎等CTLA-4激动剂)有可能同时解决这两种疾病。 临床试验正在探索T1D的脑膜炎和自体免疫甲状腺疾病,并取得有希望的结果。
  • 对于具有TCF7L2风险变体的超甲状腺素患者,早期启动元素或生活方式干预可能会阻止其发展到T2D. Knows of PPARG[]变体可以告知硫代碘酮的使用,因为这些药物在风险全能载体中效果较差.
  • 抗甲状腺素药物的选择可能通过药物代谢或不良反应的遗传标记来得知. 例如,HLA-B*38:02 和HLA-DRB1*08:03变体与甲胺烯诱发的腺素细胞硬化有关,允许有风险的个人避免.
  • 在同时存在高甲状腺素的T2D患者中,β-阻塞剂可能会被比钙通道阻塞剂更偏好来控制心率,因为高甲状腺素的肾上腺素敏感.

预防战略

识别高风险基因型可以采取主动措施。 比如,对具有格雷夫斯疾病和T2D综合遗传风险的个人,可以就体重管理、饮食和运动进行咨询,以减少代谢压力。 在自体免疫病例中,避免已知触发因素(如吸烟、碘过剩、某些感染)至关重要。 吸烟是格雷夫斯疾病和T2D的既定环境风险因素;在基因易感个体中,戒烟方案应当优先。

维生素D补充剂被提议用于自体免疫预防,因为维生素D受体多态性(VDR)与格雷斯和T1D都有关联. 正在进行的试验正在测试维生素D能否降低高危人群自体免疫疾病的发病率,同样,也正在研究蛋白-3脂肪酸和亲生素的抗炎作用.

遗传研究的未来方向

虽然取得了显著进展,但许多问题依然存在。

  • 人工基因组测序[ 检测GWAS没有捕获的稀有变体. 10万基因组项目等大型项目和全人类都在基因中识别出出新编码变体,如AIRE和FOXP3,这些变体引起单源性自体多腺综合征,既包括甲状腺自体免疫又包括胰腺自体免疫.
  • Epigenome-wide assistance研究(EWAS) 了解环境因素如何改变遗传风险. 疾病发作前追踪DNA甲基化变化的纵向研究可以识别出因果的外观特征.
  • 多相相融合结合基因组学,转录学,蛋白质组学,和元相融合来构建综合的疾病模型. 例如,将GWAS与表达量性特征(eQTL)数据相融合可以确定处于危险的分相的因果基因.
  • 长期组群研究 跟踪基因风险个体随时间推移发现早期发病生物标记。TEDDY研究(The Environment Deminants of Diabees in the Young)是一例,跟随儿童出生后出现高危险HLA基因型。
  • 功能研究使用CRISPR验证候选基因在甲状腺和胰腺自免疫中的作用. 人类iPSC-衍生甲状腺和β细胞的基因组编辑可以阐明风险变体破坏细胞功能的机制.
  • 使用含有详细环境暴露数据的大型群群群进行基因环境相互作用分析。 了解饮食、微生素、压力和感染如何与遗传风险相互作用,将有利于更精确地预防。

最终目标是从关联转向因果关系,从而能够真正个性化地预防和治疗。 多源风险分数很可能成为常规临床护理的一部分,指导筛查间隔和预防干预。 单一源形式的基因疗法也正在发展,基于CRISPR的战略正在测试由KCNJ11突变引起的新生儿糖尿病。

结论

超甲状腺病和糖尿病的遗传交接点是内分泌学的一个令人着迷和临床上重要的领域。共有的免疫调控基因,特别是在HLA 区域范围内,以及诸如[CTLA-4和[PTPN22等基因,为这些疾病经常发生提供了生物学基础。随着研究不断破解这些联系,临床医生可以更好地识别处于危险中的病人,实施早期监测,并针对这两种病症的根源制定治疗方法。自体免疫和代谢途径的趋同,突出了需要综合护理模式,既要考虑到整个病人,也不要单独治疗器官系统。

对于患者来说,这意味着一种更加综合的护理方法 — — 一种承认甲状腺和胰腺不是孤立运作的,而是通过共同的遗传线连接起来的。 基因组医学的希望在于它能够解开这些线条,为诊断和治疗编织一个更加精确有效的框架。 随着基因、遗传学和多基因学的持续进步,未来有可能及早干预,从而延迟甚至防止这些慢性内分泌疾病的发作。

外部参考文献