提亚佐利丁二醇是什么?

硫酰胺二醇(TZDs)是口服抗血清反应剂,通过激活过氧化活性活性受体γ(PPAR ⁇ )来提高胰岛素敏感性。 这种核受体调节基因表达,涉及二聚体、葡萄糖摄入和脂质代谢。 这一类的两种主要药物是双聚体和罗西格利特酮。 在美国食品和药物管理局(FDA)的核准下,它们被广泛用作第二型糖尿病的第二型或第三型治疗,往往与甲状素、磺酰素或胰岛素相结合。 尽管它们能够降低血红素A1c并维持甘油控制,但由于心血管安全关切和与骨架有关的重大不良反应而下降。

TZD的化学结构包括一个硫代丁基 ⁇ 2,4 ⁇ 二酮环,这对PPAR ⁇ 绑定至关重要. Rosiglitazone(品牌名Avandia)和pioglitazone(Actos)在结合性和下游效应上有所不同-poparlitazone的活化程度略微弱,但也有可能与PPAR ⁇ 相互作用,使其具有更有利的脂质特征,由于这些差异,两种制剂的分解风险似乎一致,尽管一些观测研究表明,对rosiglitazone的危害略高。

历史上,TZD被认为是管理胰岛素抗药性的突破。 然而,随着安全数据积累,监管机构对其使用施加了限制。 2011年,FDA发布了一份关于罗西格利塔佐内心血管风险的安全通信,最近警告也凸显出骨折危险。 如今,皮奥利塔佐内比罗西格利塔佐内更常见,但两者都需要在启动前仔细考虑骨骼健康。

将TZDs与骨折联系起来的证据

临床试验信号

骨骼不良效应的第一个明显证据来自ADOPT试验(糖尿病结果进步试验,2006年),该试验随机将4,360名新诊断出2型糖尿病的患者分解为罗西格利塔子、美方素或甘油。 接受罗西格利塔子的妇女骨骼骨骼断裂,特别是上臂、手和脚部骨骼断裂,明显高于参照物组的妇女。 在记录试验中,罗西格利塔子被评估为美方素或硫磺酰亚的添加物,结果也出现了类似的情况:女性骨骼风险增加了40-70%,而男性的骨骼断裂风险则增加了40-70%,而男性的骨骼断裂率则增加了,而男性的骨骼断裂率则增加了,而男性的骨骼断裂率则减少了,对葡萄糖耐受体型骨骼的个体的骨骼的切除裂率也增加了,其中大多是妇女。

ACAON试验和退伍军人事务糖尿病试验(VADT)随后的分析证实了这些结论。ACAON报告,使用rosiglitazone的妇女骨折率比其他葡萄糖减肥疗法的妇女高30%。 2014年,在Diabetologia中发表的对5起大随机控制试验的集合分析发现,妇女骨折概率总体为1.42(95% CI 1.18–1.71)和男子为1.13(95% CI 0.90–1.41).

元分析与观测数据

多种元分析已经证实并量化了这一危险。 2016年 Diabetes Care[元分析(60 000多名参与者)报告说,女性骨折存在1.45个相对风险,而男性的1.20个相对风险(后者没有达到统计意义 ) , 2020年的更近期的元分析包括22个研究,其中250多万参与者,报告女性骨折的相对风险为1.35个(95% CI 1.25-1.46),男性为1.17个(95% CI 1.02-1.34),现在对男性也具有统计意义 观测研究提供了真实的世界证据:20多万加拿大人发现,TZD的使用与女性35%的臀部骨折风险和男性20%的较高风险有关 ()。

脊椎骨折主要是非脊椎:手腕、腰椎、臀部和脚;脊椎骨折尤其引起人们的注意,因为这些骨折在老年人口中发病率和死亡率很高;重要的是,脊椎骨折(这是绝经后骨质疏松症的特征)没有明显提高,这表明了TZD引起的骨骼脆弱的独特模式。

骨干密度变化

骨质矿物密度(BMD)每年下降约1–2 % , 与早年绝经后损失率相当。 这一损失尤其影响到臀部和前臂的皮质骨骼,与观察到的骨折分布一致。 Dual-energy QXA吸收测量(DXA)研究表明,TZD引起的BMD损失独立于基线BMD,这意味着即使是骨质正常的患者也面临风险,尽管那些早有骨质疏松症或骨质疏松症的患者的绝对风险最大。 国际电极病 2022年系统审查发现,在TZD疗法两年后,骨质总骨质的BMD损失平均约为2.5-%a的两倍,使老年人的骨质骨折风险翻了一番。

特别是,光是BMD的变化,就可能低估了骨折风险。 一些研究表明,TZD还损害骨质,具体而言,它们通过改变相接的圆柱形相接和微结构的相接,会降低骨质密度的不合理强度。 高分辨率外缘量计算成像图(HR-pQCT)研究表明,TZD用户的骨质比BMD的对应非用户更薄,而外缘骨量也更少。

TZD-诱导骨骼损失的机制

PPARQQ 和 中温电池

PPARQQ在骨髓中干细胞、骨质快质和骨质快质中表达。当TZDs激活了PPARQQ时,它们会将中干细胞的分化平衡从骨质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快质快

骨骼活性与骨吸附

除了抑制形成外,TZD还可能通过提高核因子受体活性剂-------------------(RANKL)和降低卵巢蛋白水平来增加骨质活性。净效应是:骨质平衡:骨质再吸收要么会增加,要么不会改变,而骨质再生则会下降。如亲核素1N------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

其他骨骼效应

除了PPAR-X路径外,TZD可能会损害当地胰岛素生长因子1(IGF-X1)的生成,这种生长因子通常支持骨骼形成,它们也可以改变钙和磷酸酯的活性,尽管这些机制并不十分健全。 鲁登研究表明,被TZD-X处理的动物会发展出更薄的皮层,减少道口数量,并损害骨质物质特性,在控制下装载测试中与骨质分解率上升有关。 在人体骨质活化中,TZD的接触与骨质厚度降低和矿化滞后时间有关,表明骨质更替水平低,可能损害微损伤修复。

对超过密度的骨质的影响

新出现的证据表明,TZD会影响骨髓和矿化。 动物模型显示,TZD的处理会提高不成熟与成熟的相克烯的相克链的比例,从而降低骨质硬度。 此外,TZD导致的骨髓脂肪组成变化可能会干扰骨细胞正常的机械化。 这些非密度效应可能解释为何仅BMD下降就会导致骨髓裂变风险上升超过预期。

风险最大的病人

绝经期妇女

性分裂是一个有力的发现:女性,特别是过去的绝经期女性,骨折风险大大高于男性。雌激素缺乏已经加速了骨折,而TZDs则加剧了这种效应。 在ADOPT中,雌激素在rosiglitazone上的骨折发生率为每1,000名患者9.3年,而元素的分泌率为3.5年。 使用雌激素的后女性的骨折风险大约是非使用者的两倍。 该机制可能涉及雌激素改变PPARX活性;在雌激素后女性中,雌激素的分泌作用会扩大TZDX诱发的骨质抑制。

老年人

年龄是一个独立的风险因素。65岁以上的患者绝对骨折率较高,即使各年龄组的相对风险增加相似。虚弱、沙克洛非尼亚和损伤平衡增加了跌倒的可能性,而这往往会引发骨折。TZD-引起的骨骼脆弱和与年龄有关的跌倒风险的结合尤其危险。来自北加利福尼亚州Kaiser Northern'trent California数据库的研究发现,70岁及以上的TZD使用者的臀部骨折发生率为每1 000人中14.5人;而非用户的骨折发生率为每1 000人中8.2人。

早发性骨质疏松症或低BMD患者

骨质质低或以前脆弱骨折的个人最易受到伤害。 TZD可以加速骨折,将骨质疏松症患者迅速推入骨质疏松范围。 国家骨质疏松基金会建议在以前脆弱骨折或TQ分数低于 — — 2.5( Bone Health & amp;骨质疏松症基金会 ) 的患者中,TZD疗法的绝对风险增加可能高达每100个病人每100年2-3个。

治疗和累积接触的时间

骨折风险取决于剂量 和持续时间 。 对6次试验的元分析显示,在治疗的12个月中,有1.3次相对风险,12至24个月为1.5次,而超过24个月为1.7次。 长期使用者面临最大的风险,即使在停止后,风险也依然存在,尽管它可能会随着时间的推移而减少。 来自丹麦的2018年组群研究发现,骨折风险在停止技术ZD后至少两年内仍然上升,这表明骨折不足无法迅速逆转。 因此,限制技术ZD暴露是关键的预防策略。

糖尿病和药物相互作用

糖尿病本身通过高血糖引起的氧化应激和高级甘油末端产品的积累而损害到骨质微建筑。 反基因交叉连接可拉根,降低骨硬度并增加脆弱性。神经病和肾上腺病增加了风险。循环分泌、葡萄球体、质子泵抑制剂和选择性血清素再摄取抑制剂等同时期药物会进一步损害骨质健康。 在启动TZD之前,必须进行彻底的药物审查;应当特别关注导致或精神虚缩或沉淀的药物。

管制行动和临床指南

2011年,FDA出于心血管担忧限制罗西格利塔佐出血,但断裂风险已经在标签上注明。 皮奥格利塔佐出血的标签在2016年更新,以包含关于妇女骨折的警告。 美国糖尿病协会(ADA)的护理标准现在建议在出现断裂风险高的患者,特别是绝经后妇女,谨慎使用TZD。 在启动治疗前鼓励使用FRAX(FLT:0) WHO FRAX。 许多准则现在将TZD列为一个选择,只是在美因成因之后和考虑过其他药剂后才考虑使用,反映了积累的骨骼证据。

临床影响和管理

治疗前评估

在开具TZD前,临床医生应该使用FRAX等经验证的工具来评估骨折风险。对于10年主要骨质分裂概率超过20%或有脆弱骨折历史的患者,应避免TZD。建议在经后女性、男性(50年)和有额外风险因素的任何人使用DXA来进行基线DXA。在启动治疗前,检查血清钙、25-羟基维他明和甲状腺激素,以查明并纠正骨质健康缺陷。

此外,请检查患者的倒塌历史。 去年两次或两次以上倒塌的人有很高的骨折风险,除非绝对必要,并伴有积极的倒塌预防措施,否则不应开具TZD。 如果怀疑神经外向性病,则可能需要进行电光学或神经导电学研究。

治疗期间的监测

对已经服用TZD的病人来说,每一至两年重复一次DXA。 维生素D补充(800-2 000 IU/日)和充足的钙摄入量(1,000-1,200 mg/日从饮食或补充中)至关重要。 尽管常规骨质周转标记不是普遍推荐的,但是在特定情况下可以有用 — — 例如,如果BMD损失快或者增加了抗腐蚀疗法的话。 低速斋戒的CTX(低于100纳克/毫升)可能表明骨质形成受到抑制,并有助于指导关于中止TZD的决定。 秋季预防战略 — 包括避免镇静或下垂的药物审查、平衡和强度的物理治疗以及家庭安全评估 — — 应该积极主动地实施。

何时停止或添加Bone 保护性代理

如果患者出现低创伤性骨折或出现重大BMD损失(如1至2年的臀部大于5%),则停止TZD,转而使用替代糖尿病药物。 对于无法停止治疗(如其他所有药物都失效)的患者,考虑增加抗缩抗性剂,如双磷酸盐(甲苯酸盐、升起剂)或去甲苯胺。2015年的随机试验表明,每周70毫克的脱氧酯在18个月内防止了TZDXXX与臀部BMD的流失。 有限的证据表明,脱氧苯甲酸可能会减轻TZDXXXLO引起的绝缘性骨,但FDAXX没有为此批准。 与骨健康专家的诊诊诊在复杂情况下是可取的。

将预防瀑布作为一项核心战略

由于许多TZD-关联骨折都是由倒塌造成的,多方面的倒塌预防方案可以大幅降低风险。 眼球检查、断奶或避免导致头晕或镇静的药物,建议维生素D提高肌肉强度,并开出包括平衡和抗药性培训在内的监督锻炼方案。 美国糖尿病协会强调倒塌风险筛查是糖尿病综合治疗的一部分( ADA 糖尿病医疗护理标准 )。 2019年的一项组群研究发现,参加倒塌预防方案的倒塌治疗的TZD使用者的骨折发生率比没有下降40%。

具有骨骼安全的替代糖尿病药物

大量葡萄糖减肥剂现在都可用,它们具有中性或有利的骨骼效应。 选择替代品往往是避免与TZD-有关骨折风险的最简单方法。

  • 成虫[:一线疗法;多观察研究表明没有出现不利的骨折风险,可能具有轻微的对臀部骨折的保护作用. 它仍然是糖尿病管理的基石.
  • Sulfonylureas:中性地进行骨代谢,但带有低血糖和体重增高的风险,可能增加倒下风险. 使用时要小心.
  • SGLT2抑制剂[(canagliflorzin, dapagliflorzin, empagliflorzin):CANVAS试验对与Canagliflorzin的断裂风险的初步关切没有在较大的元分析中被复制. 现有证据表明,对BMD的总体中性甚至有益效应,可能通过减重和身体功能的改善来调解. 谨慎地对有高级慢性肾病或高骨折风险的病人使用( PubMed审查)).
  • GLP ⁇ 1受体激动剂(葡萄糖, ⁇ ,杜拉格鲁特:这些剂会促进体重减少并可能改善骨质形成标记. 裂痕风险数据是混合的,但大体上是令人放心的,它们是TZD替换的合理候选者,特别是在需要减重的病人中.
  • DPP ⁇ 4抑制剂(西丁酸,萨克 ⁇ ,克 ⁇ ::动物研究显示,骨质活性可能降低,而人类数据显示断裂风险没有增加,它们是中性替代品.
  • 胰岛素:外出胰岛素对骨骼没有直接的不良影响,尽管下垂性血症会增加,对于需要强化葡萄糖控制并有高骨折风险的患者来说,这仍然是安全的选择.

在从TZD过渡时,考虑个人的病人因素:肥胖症患者可能受益于GLP ⁇ 1激动剂;心衰竭或慢性肾病患者可能受益于SGLT2抑制剂;而对其他剂的不耐受症患者可以使用DPP ⁇ 4抑制剂或磺酰素. 在已形成骨质疏松症的患者中,最好的替代品是元素,DPP ⁇ 4抑制剂或胰岛素,因为他们拥有最令人安心的骨骼数据.

临床医生的实用建议

  1. 在启动TZD之前,利用FRAX和临床风险因素进行结构化断裂风险评估[。
  2. 为所有50岁妇女和60岁男子以及任何有额外风险因素(先发骨折、使用葡萄干、体重低、臀部骨折的家庭史)的病人下达DXA号基线指令。
  3. 限制TZD持续时间至实现甘油入糖目标所必须的最短时间,尽可能争取得到12个月的治疗,特别是在高风险病人中。
  4. 明确 患者关于骨折风险增加的病情。鼓励他们报告跌倒、骨折和任何新的骨痛。提供书面教育材料。
  5. 每年监测骨健康:如果异常或其他风险因素出现,重复DXA;检查维生素D和钙状况;需要补充时补充.
  6. 优先预防倒地,并进行手术处方、药物调节和家用安全评估。
  7. 如果发生脆弱断裂或BMD大幅下降, 迅速说明[[[FLT: 1]]。 切换到具有较好骨骼安全的替代剂。
  8. 咨询一名专家(内分泌学家,骨科健康专家),治疗已形成骨质疏松症的病人或需要继续进行TZD治疗并同时进行抗缩疗的病人.
  9. 保持有不断演变的证据的当前. FDA继续更新TZD的标签( FDA TZD标签更改). ADA 护理标准每年审查.

新兴研究和未来方向

最近的研究正在探索某些TZD模拟器或选择性的PPAR ⁇ 调制器能否保留甘油的效益而不会产生骨毒性。 比如,巴格利塔兹和其他部分激动剂在临床前模型中表现出的二聚体作用较小。 需要临床试验来确定这些剂是否能够通过骨骼伤害来脱离代谢效果。 此外,研究PPAR ⁇ 在骨细胞机械化中的作用,可能导致在允许使用TZD的同时保护骨骼的同化疗法。 与此同时,最安全的办法是只在骨折风险低的病人中使用TZD,并勤勉地监测骨骼健康。

结论

血小板(Thiazolidinediones)仍然是一种在药理上截然不同的类别,能够有效地提高2型糖尿病的胰岛素敏感性和甘油控制。然而,由于PPAR的中间抑制骨骼形成、增加骨吸附和加速BMD损失,因此需要仔细挑选和系统地监测患者。妇女(特别是绝经后)、老年人和有骨缺陷的人面临最大的危险。现在,拥有丰富的替代糖尿病药物的军备,其中多数药物具有中性或有益的骨骼效应,因此,应保留TZD,供精心选择的患者使用,因为其甘油效益明显高于骨骼风险,甚至可以在最短的必要时间内以最低有效剂量使用。 通过将骨质健康纳入常规糖尿病护理,临床医生可以减轻骨骼骨折的负担,并改善2型糖尿病患者的总体效果。