了解为糖尿病管理进行的岛细胞移植

糖尿病仍然是全球最紧迫的卫生挑战之一,影响到全世界超过5.3亿成年人,预计到2045年将超过7亿。 对于1型糖尿病患者,免疫系统有选择地摧毁胰岛素生成的β细胞,从而形成对外胰岛素疗法的终身依赖。 尽管胰岛素类似物、连续葡萄糖监测器和胰岛素自动输送系统都取得了进展,但这些技术并不能恢复人体对葡萄糖的调节的自然能力。 岛细胞移植提供了一种完全不同的方法 — — 一种细胞疗法,可以恢复内生胰岛素生产和重新建立生理糖控制。 尽管这一方法尚未确定,但代表了过去20年中糖尿病细胞疗法的最显著的进步之一。

岛细胞生物学

胰腺含有被称为兰格汉斯岛的内分泌细胞群,以1869年首次描述这些细胞的德国病理学家保罗·兰格汉斯命名. 每一个岛是组织严密的微生物,包含多种细胞类型,在协管中工作:β细胞(产生胰岛素),α细胞(产生葡萄糖),三角细胞(秘密的Somatostatin)和PP细胞(产生胰腺多肽). 在没有糖尿病的个人中,β细胞持续感知出血糖浓度并释放出精确校准的胰岛素以维持规范血糖素血症. 在1型糖尿病中,这些β细胞的自发性破坏导致绝对胰岛素缺乏和慢性高血糖症.

岛细胞只占胰腺总质的1%至2%,但接受的却占胰腺出血量的大约10%至15%,这反映了它们的特殊代谢活性。 健康的成年胰腺通常包含分布在器官内的大约一百万个小分泌地。 然而,对于在接受者中成功移植来说,只需要一小部分 — — 典型的20万至50万个等同的分泌地 — — 才能做到。 了解这些细胞的微妙生物学,包括它们对缺氧的敏感性、隔离期间的出血污染风险以及它们固有的脆弱性,对于推进该领域和改善临床结果至关重要。

岛细胞移植程序

岛细胞移植是一个复杂、多步骤的过程,需要移植中心、器官采购组织和专门的岛地隔离设施之间无缝协调。 自1970年代首次成功临床病例和2000年标志性爱蒙顿协议以来,该程序经历了实质性的改进,该议定书建立了现代免疫抑制和隔离技术框架。

捐助者甄选和机关采购

泛地中海捐赠者通常是脑死亡者,其血动力稳定,没有糖尿病史,体积指数在每平方米20至35克之间。 胰腺是在多器官恢复过程中与肝和肠并排而来。 温热的异血症时间必须被最小化,最好保持在30分钟以内,以保持岛体生存能力。 器官被冷保存溶液(最常见的是威斯康星大学溶液)运送到隔离中心。 超过8小时的多冰冻异血大大降低了岛体的产量和生存能力,从而使后勤协调对成功至关重要。

孤岛隔离

隔膜是整个过程中技术要求最高的一步。胰腺被罐装入一个可吸收细胞外基质的锥体酶溶液并被渗透,释放出周围外分泌组织的黄液。产生的消化过程是利用密度梯度离心进行净化,典型的办法是用Ficoll或碘醇将黄液与较重的阴道细胞分离。通常使用COBE 2991细胞处理器进行净化,产生纯度为50%至80%的最终产物。通过计算显微镜下染有二硫化物的黄液,同时通过测量活性,使用二乙酸二甲酯和碘化丙二酯染色物测量。大多数程序的目标是每千克受体重量至少1万至12,000个等位,以最大限度地地吸收并实现胰岛独立。

肝输血

纯化的接发线准备通过手动转动导管通过自觉镇静剂被注入受体的入口血管中,肝脏是首选移植场所,因为它具有双重血液供应、高氧张力和在肝鼻索素内容纳接发线粒体活化的能力。输液通常需要15至30分钟,在此期间,要仔细监测出入口压力以避免血栓分泌。患者通常在几个月内接受两到三次分泌,以实现胰岛素独立。 整个手术都是在专门的放射套房或手术室进行,没有菌分。

移植和移植后监测

输入后,小门户的血清中会积聚出岛粒并开始血管再生,在一至两周内开始再生;它们逐渐恢复胰岛素生产,通常在移植后3至6个月达到最大功能;接受者需要密切监测血糖水平,C-被活化为内生胰岛素生产标记,以及血红蛋白A1c。 免疫抑制疗法用塔克洛利穆斯和肌细胞素软体来维持,通常使用短程类固醇,不过埃德蒙顿议定书特别避免类固醇;抗胃细胞细胞光蛋白或异胺素马布可用于入门治疗。 长期后续措施包括监测感染、恶性以及因钙素抑制剂毒性而导致的肾功能恶化。

临床结果和福利

岛细胞移植的主要目的是实现稳定的甘油控制,消除严重的低血糖并改进生活质量。在过去20年中,胰岛素独立率大幅提高。 根据岛细胞移植登记的数据,在接受优化免疫抑制后五年,大约50%的接受者在接受移植后仍保持胰岛素独立。 即使那些需要补充胰岛素的人也常常达到7.0%以下的血红素A1c水平,并经历几乎完全消除低血糖性免疫缺损。

关键的好处包括:低血糖风险的大幅降低 — — 重塑克卢卡贡反调控法,严重低血糖事件的发生率会降低90%以上。 C-被丙胺阳性接受者表现出更稳定的日糖特征,并显著降低克卢克糖的可变性。 与低血糖恐惧相关的心理焦虑明显减少,导致生活质量的大幅改善。 此外,改善代谢控制可能会减缓糖尿病复发性、肾上腺炎和某些患者神经病的发展。

挑战和限制

尽管它有承诺,但岛移植面临阻碍广泛采用的重大限制。 捐赠器官供应有限仍然是一个重大障碍 — — 美国每年只有大约2,000至3,000个胰腺捐赠者,而且许多捐赠者年龄大、肥胖或长期缺血等因素不适合岛移植隔离。 这使得每年全国有数千名患者接受这种手术。

终生免疫抑制是另一个重大挑战。 卡尔辛内林抑制剂,特别是塔克罗利穆斯,是当前协议的核心,但携带肾毒性可以加速糖尿病肾上腺病。 肌细胞细胞增生会增加感染风险,而类固醇在使用时会加剧胰岛素抗药性。 免疫抑制还增加了恶性肿瘤和机会性感染的风险。 近50%的移植岛因即时血液诱发性反应、缺氧或免疫排斥而可能在头几天内丢失。 慢性增生因免疫、体外免疫和药物毒性而持续出现。

肝脏并发症发生在5-15%的病例中,包括出血、肝脏酶升高等。 治疗费用昂贵,通常每个病人花费10万至20万美元,而且没有保险。 在美国,岛移植仍然是FDA生物许可应用路径下的一项调查疗法,尽管在意大利、瑞士和联合王国等欧洲国家是作为标准护理进行的。

与全胰腺移植的比较

胰腺移植提供了一种具有明显优势和劣势的替代细胞替换疗法。 胰腺移植需要进行大型腹部手术,恢复时间更长,通常为三至七天,而叶片输注时间为一至两天。 其早期并发症率较高,包括血栓、胰腺炎和肛门外泄,近1%的绝缘风险。 淋巴结结果一般更强壮,五年内有70%至80%的受体实现胰岛素独立,而叶片移植的比例约为50%。

这两种手术都需要终生免疫。 胰腺移植一般只针对接受肾-胰腺移植的末期肾病患者。 岛移植更适合那些保留肾功能的严重的低血糖性患者。 两者之间的选择取决于个人患者因素、中心专业知识和捐献器官的可用性。 对于许多患有不毛质糖尿病的患者来说,岛移植提供了一种更安全的初始选择,手术发病率也较低,而整个胰腺移植则提供了更持久的长期移植功能。

当前研究和未来方向

正在进行的研究旨在通过多种互补战略克服岛屿移植的局限性,这些战略涉及捐赠者供应、免疫排斥和遗产生存等问题。

已安装的已安装的岛状槽

诱导多能干细胞和胚胎干细胞可被区分为胰岛素生成的β型细胞. Vertex,Sernova,和ViaCyte等公司正在临床试验中测试封装干细胞衍生的黄蜂产品. 早期结果显示,虽然糖反应性胰岛素分泌在人体中具有C-活化能力,但关键的挑战包括实现β-细胞完全成熟,防止三胞瘤形成,以及保护细胞免受免疫系统免疫攻击.

封装技术

使用高精度胶囊和巨型胶囊装置(如TheraCyte系统)进行微封装的目的是保护移植的黄蜂免受免疫细胞的伤害,同时允许葡萄糖和胰岛素扩散。 最近的进展包括生物相容涂层,将纤维化最小化、产生氧气的脚手架以及可回收系统用于增强安全。 糖尿病研究所的生物线粒体人工胰腺结合了黄蜂与血管化膜,这些方法有可能完全消除系统免疫抑制的需要。

基因编辑和免疫模块

CRISPR-Cas9技术可以编辑岛细胞以减少免疫性. 策略包括删除MHC一级分子来避免T细胞识别,插入PD-L1等免疫检查蛋白来诱发耐受性,以及工程小岛来表达包括CTLA4-Ig和IL-1Ra在内的抗炎因素. 肝炎氧酶-1的过度表达会帮助岛体抵御缺氧引起的死亡. 使用封装的多肽岛体的Xeno移植继续推进,新西兰的临床试验显示出安全和初步功效.

替代移植场所

肝脏的局限性,包括即时血液介导的炎症反应和高剂量的药物接触,促使人们探索出外出地点。 骨髓、胃分泌和肾分泌空间的骨髓、骨髓前动、皮下空间和肾分泌空间在无障碍、氧气供应和免疫特权方面都提供了不同优势。 口服袋方法在动物模型和早期人类试验中显示出特别有希望的结果。

患者的甄选和资格

岛状移植的候选者通常患有1型糖尿病,且严重缺乏知觉,包括经常出现昏迷或癫痫,或尽管胰岛素疗法得到优化但仍广泛进行甘血外出治疗的脆性糖尿病。 患者必须具有充分的肾功能,一般定义为每分钟60毫升以上的肾脏清血清,因为免疫抑制的肾毒性效应。 排除标准包括主动滥用药物、前期器官移植、严重心血管疾病、活性感染或恶性疾病以及身体质量指数高于35的重度肥胖。 大多数中心要求患者至少5年都接受胰岛素治疗。 除非患有低丙型肝素严重缺乏症,否则不建议对2型糖尿病患者实施该程序。

全球获取和监管状况

在美国,食品药品管理局监管作为新调查药物的岛地制剂,国家卫生研究所资助临床岛地移植联合会,在欧洲,该程序被批准为包括联合王国、瑞士、意大利和瑞典在内的一些国家的标准疗法,加拿大和澳大利亚也维持积极的方案,然而,高成本和对先进细胞隔离设施的需求限制了进入少数专业学术中心的机会,为标准化隔离协议和发展远程制造网络而作的努力旨在在未来几年中扩大供应。

临床展望

岛细胞移植在糖尿病护理方面占据了独特的位置,是唯一能够恢复生理胰岛素分泌的细胞疗法。 目前的结果是好的,但并不完美,在耐受性、免疫安全和捐献者供应方面还有改进的余地。 干细胞生物学、封装技术、基因编辑和免疫学的融合保证了新一代的治疗。 在未来十年内,在现成的封装干细胞衍生的岛,几乎或根本不需要免疫抑制,有可能使数百万1型糖尿病患者和2型重度糖尿病患者的子集受益。

眼下,岛移植仍然是最具挑战性的患者的强大治疗选择,提供了免于严重低血糖症和更好的甘油控制的途径。 有兴趣学习更多知识的患者应该参考来自 合作岛移植登记[、 国家糖尿病和消化和肾病研究所[ 和 Diabetes UK信息页的资源。 与专业移植内分泌学家进行讨论对评估个人资格并确定最适当的治疗方法至关重要。