糖尿病仍然是造成妇女长期残疾和死亡的主要原因,糖尿病和激素变化之间的相互作用创造了一种明显且往往被低估的风险状况。 糖尿病是中风的既定独立风险因素,但糖尿病妇女面临的风险比男子高得多 — — 一些研究表明,妇女的风险相对增加是27-30%。 这种针对性别的脆弱性不能仅由传统的风险因素来解释;它要求更深入地审视女性的激素波动 — — 8217;寿命与糖尿病病理学相互作用。 理解这些机制对于临床医生制定有效的预防策略和患者采取明智步骤来降低其中风风险至关重要。

基本机制:糖尿病和中风病理学

2型糖尿病通过代谢紊乱的连锁循环来加速心肌硬化. 慢性高血糖通过降低一氧化氮的生物利用率和增加氧化应力来推动内皮功能障碍. 高级甘油末端产物会累积在血管壁上,促进胆碱交叉连接和血管僵硬. 同时,糖尿病会形成亲炎性环境:肿瘤坏死因子-α和间链素-6等细胞皮升高,同时增加C-活性蛋白,促进血浆形成和不稳定. 血浆性贫血-由高三聚氰化物,低HDL胆固醇和小密集LDL颗粒的多聚-皮层燃料生成血栓。

微血管和宏观血管损害

糖尿病会损害大小脑血管。 微血管疾病导致肺梗塞、白物质高强度和大脑小血管疾病,这些疾病独立预测认知下降和中风。 颈动脉、脊椎和内脉的宏观血管疾病导致较大的局部中风。 糖尿病内皮功能障碍和激素转移的结合会扩大这些风险。 甘油控制仍然是基础性:美国糖尿病协会建议大多数成年人将HbA1c作为目标,降低微血管并发症,尽管宏观血管风险的减少需要全面的风险因素管理。

糖尿病的性别差异

糖尿病妇女比患糖尿病男子承受的心血管风险因素更重,包括高发炎、更明显的疏松症和更严重的中心消化能力,此外,妇女对这些风险因素的处理往往不够积极,激素影响加剧了这些差异;例如,经期前患糖尿病的妇女由于与胰岛素抗药性有关的卵巢加速衰老,比非糖尿病的同龄人早失去雌激素的保护作用,这为妇女经更年期过渡时中风风险的协同恶化创造了条件。

激素改变跨越一个女人的---------; 生命:从Menarche到更年期

雌激素,特别是17β-乙酰亚胺,对活体具有强大的保护作用,它促进内皮一氧化氮合成活性,导致活体分解;抑制血小板凝聚;减少血管炎;并有利于改变脂质特征;Progesterone能调节雌激素的作用并有利于血管稳定;这些激素影响在女性中差异很大;寿命产生保护窗口和脆弱性。

雌激素------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

雌激素通过刺激一氧化氮生产来维持内皮健康,这种生产能使平滑肌肉放松并抑制出血细胞粘附,还抑制了氧化应激,并减少了VCAM-1等粘附分子的表达. 这些作用有助于保持动脉弹性并预防发作性心肌硬化. 在生殖期,女性中风率低于年龄适中男性,这种差异主要归因于内生雌激素,然而,这种保护性弱视作为雌激素水平下降。

近亲和向更年期过渡

月经期的过渡,或称近亲期,是激素波动显著的时期。 雌激素水平的波动,连同孕酮的变化,可引发内皮功能障碍、血压变化和不适宜的脂质转移。 妇女在这一阶段往往会面临更多的粘膜消化和胰岛素抗药性,这对糖尿病患者来说尤其成问题。《妇女研究》---8217;《全国健康》记录显示,在不因衰老而导致的近亲期心血管风险因素加速率上升。 对于糖尿病妇女来说,这一时期放大了现有的代谢障碍。

更年期和阴道衰老

绝经后,卵巢的雌激素生产急剧下降,这引发了加速血管衰老:内皮功能障碍明显,动脉僵硬性增强,血压上升。利皮德剖面变质更强,总胆固醇、LDL和脂蛋白(a)的总含量增加。类似CRP上升趋势的炎症标记。这些变化分别提高了中风风险,当与糖尿病结合时,其影响会变得多发多发;在早期绝经期(45岁以前)或手术性绝经期(双肠切除术)中,没有随后激素疗法的妇女面临更高的心血管负担。2020年的一次元分析中,MEnopause 报告说,早经期期风险增加50%,这种风险在2型糖尿病的妇女中进一步增加。

复合效应:糖尿病和激素在中风风险上的变化

对糖尿病妇女来说,慢性高血糖和雌激素缺乏的交会为脑血管创造了独特的危险环境,这两个条件共同并扩大了常见的病理途径:氧化性应激、炎症和内皮功能障碍,其协同作用加速了心肌硬化,增加了心肌硬化道板破裂和出血的可能性。

协同病理学

胰岛素抗性是2型糖尿病的特征,但雌激素缺乏症使这种抗性恶化。 与患糖尿病的雌激素前女性相比,患糖尿病的绝经后女性通常具有更强的内膜消化能力、更强的胰岛素抗性以及更差的甘油控制能力。 这种代谢恶化进一步增加了中风风险。 此外,糖尿病还损害了雌激素通常支持的血管修复机制,如内皮先天细胞功能。 因此,糖尿病女性接近绝经期同时失去两个保护层 — 雌激素的直接血管作用和修复现有损伤的能力。

此外,肾上腺素-安非他明-阿多斯酮系统(RAAS)在雌激素缺乏和胰岛素抗药性状态下会变得活性过强,这有利于高血压、钠活性化和血管再生,RAAS激活和高血糖症的结合促进了反应性氧物种的形成并加速了心肌硬化症的形成,这些相互关联的机制解释了为什么绝经后早期糖尿病妇女中风发病率急剧上升。

临床证据和统计

大型群体研究,包括“妇女8217”;“健康倡议”和“护士8217”;“健康研究”一直表明,经期后患糖尿病的妇女与非经期同龄人相比,中风风险比其非经期同龄人高两至四倍;这种风险在经期后的第一个十年中尤为明显;在 Stroke 发表的2021元分析发现,在糖尿病妇女中,经期外科手术后患更年期的妇女,在适应年龄和经期后患上更年期后患上中风的风险比自然更年期的妇女高40%;这些数据强调,与糖尿病发病有关的激素变化的时间:在经期前患糖尿病并随后迅速雌性激素下降的妇女面临最坏的结果。

治疗:平衡糖尿病妇女的风险和利益

荷尔蒙替代疗法自“妇女-8217”以来就一直受到激烈辩论;2002年的“健康倡议”试验报告说,合并的等离子雌激素和中脱氧孕酮增加了健康绝经后妇女中风的风险。 随后的分析使我们更深层次地理解:荷尔蒙-8220的心血管效应严重取决于启动时间(X-8220;临界窗口-8221;假设)、激素的类型和剂量、服用途径以及女性-8217;以及潜在的健康状况。

时间和关键窗口假设

关键窗口假设认为,在绝经后10年内(当阴道仍相对健康时)启动HRT可能提供心血管福利,而从晚期开始,在形成心肌硬化后,可能有害;在糖尿病妇女中,由于糖尿病加速血管老化,这个窗口甚至可能更窄;观察研究和WHI数据的一个子集表明,50多岁(早经后)开始雌激素疗法的妇女的冠状动脉钙分数较低,心血管事件比60多或70多岁时开始的更少;对于糖尿病妇女来说,HRT的早期启动可能会提高胰岛素敏感性、脂质特征(提高HDL,降低LDL)和内皮功能。

类型、剂量和行政路线

外消旋杆菌(patches或gels)避免先行肝代谢,与口服雌激素相比,其血栓出血风险较低,而且可能出现中风;这一途径对糖尿病妇女特别有利,她们已经面临高血栓出血风险;宫颈完全没有问题的妇女中,作为外消旋杆菌成分的微子素具有更有利的代谢特征,比起合成道菌素(如中生道菌素-乙酸酯),这种代谢特征可能降低某些雌激素----8217;其好处也较低;内分泌道菌协会和美国心脏协会目前提出的准则也减少了风险;准则建议对心血管风险因素(包括糖尿病)进行个别处理;对糖尿病妇女来说,通常更倾向于使用微子宫颈素-正体素-正体素-正体素的外消旋。 如果启动HRT,必须密切监测甘油素的状态,因为雌激素可提高胰岛素的敏感性,但可抵消这种效应。

临床建议和共同决策

鉴于情况的复杂性,在糖尿病妇女中使用HRT的决定应当包括彻底讨论好处和风险。HRT最适合治疗中度到发热的发热症状,特别是在60岁以下或更年期不到10岁的妇女。对于心血管风险较高的糖尿病妇女,首先应考虑非荷尔蒙疗法(如选择性血清素再摄取抑制剂、克巴彭丁)等替代品。如果使用HRT,建议使用最短时间的最低有效剂量。持续监测血压、脂质和HbA1c至关重要。

专门针对患有激素变化的糖尿病妇女的预防战略

糖尿病妇女的全面中风预防计划必须既能解决体温控制问题,又能解决激素过渡导致的风险增加的问题。

  • 将甘油控制化:[ 维持HbA1c低于7%(或根据年龄、共生性和低血糖风险逐个化),通过生活方式的改变、口服剂和所需的胰岛素。 Metformin仍然是一线;葡萄糖共生抑制剂2 (SGLT2)和类似克卢卡贡的肽-1受体激动剂已经表现出心血管和肾上的好处,超出了葡萄糖的降低,使他们在高风险患者中更愿意选择。
  • <强>逆向性管理出血压: 目标 <130/80mmHg. 一线剂包括血管激素转化酶抑制剂或血管激素受体阻塞剂,它们也慢糖尿病肾上腺炎并可能保持内皮功能. Amlodipine或thiazide 二尿素可以根据需要添加.
  • < 强>控制性脂血症: 中度至高强度静脉注射可降低糖尿病患者的中风风险,而不论最低致死剂量水平基线如何。在高风险妇女(那些已确定心血管疾病或有额外风险因素的妇女)中,可针对低致死剂量 < 70毫克/德升。如果目标未达到,可添加乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰丙酰丙酰乙酰丙酰丙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰丙酰乙酰乙酰丙酰乙酰乙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丁酰丁酰丁酰丙酰丁酰丁酰
  • 抗平板疗法: 低剂量阿司匹林(81毫克/天)一般建议糖尿病妇女使用额外的心血管风险因素(如高血压、吸烟、慢性肾病等),但需血风险较低,对于静脉性不适的妇女,应指导风险收益评估的使用。
  • 体温评估和监测: 临床医生应评估40-55岁糖尿病妇女的更年期状况。 症状如血压、脂质或过敏性疼痛期间的甘油控制等无法解释的恶化,应迅速评估脑辐射和叶片刺激激素(FSH)水平。 早期识别可以及时干预和个性化的HRT考虑。
  • 强>生命体: 采用地中海式饮食,富含蛋白-3脂肪酸、纤维和多酚(寡油、鱼、坚果、水果、蔬菜)。每周至少进行150分钟的中度有氧活(如:走出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出
  • 正常心血管筛查: 对于中高风险糖尿病妇女,考虑监测心肌内膜厚度,冠状动脉钙分数,或脚踝-胸肌指数。这些测试可以帮助分级风险,引导治疗强度。如果担心心力衰竭或心肌纤维分泌,可以显示心血管病。

防炎和抗氧化剂战略

糖尿病和雌激素缺乏症都助长了慢性炎症,因此有针对性的防炎干预可能带来额外好处。 虽然对诸如铬化和低剂量甲酸盐等药剂的大规模试验显示结果参差不齐,但CANTOS试验表明,Canakinumab、一种间留克因-1β抑制剂、前心肌梗塞患者心血管病减少以及CRP升高,对糖尿病分组特别有利。 然而,这些药物尚未被批准用于这一人群的初级预防。 更方便的方法包括有氧运动、蛋白-3脂肪酸补充(每日1至2克的EPA+DHA)以及具有浓郁抗炎食品的饮食,如浆果、起子和绿茶等。

新出现的治疗和未来方向

研究继续探索新的方法,解决糖尿病妇女独特的代谢和激素环境;改变雌激素受体亚型(如选择性雌激素受体受体)的药物正在调查其提供血管福利的潜力,而不会发生系统性雌激素的风险;同样,针对胰岛素抗药性与内皮功能障碍有关的分子途径的疗法,如AMP活化蛋白活性蛋白活性酶的活性剂,可能提供未来的预防选择;临床试验还正在研究过敏性糖尿病妇女较早和更具侵略性的风险因素改变能否减轻中风后期突起。

结论:呼吁提供个性化护理

激素变化和糖尿病之间的相互作用创造了一种独特的女性中风风险状况。 保健提供者必须超越一刀切的做法,认识到绝经的时间——无论是自然的还是外科的——以及糖尿病的类型和持续时间都深刻地塑造了个人风险。对于通过绝经期过渡的糖尿病妇女来说,及早发现风险因素和有针对性的干预措施可以大大改善结果。未来的研究应侧重于人口中激素疗法的最佳时机和配方,以及开发专门解决高血糖和雌激素缺乏造成的协同血管损伤的药物。这种相互作用对临床医生和病人都至关重要。通过综合预防战略和个性化的保健计划,我们可以减轻糖尿病妇女的中风负担,并提高其整个生命周期的生活质量。

欲进一步阅读,请参看美国心协会;S Stroke Resources[;S ;S Diabeths and Stroke Guide;S ;Aging-X8217;s更年期信息;内分泌学会[X-8217;s更年期指南;和关于糖尿病妇女的更年期和中风风险的[2021元分析。