糖尿病发作:关于中弦悬疑的入门

糖尿病诱发血管变性,从而大大增加了缺血和出血性中风的风险。慢性高血糖症促使形成高级甘油最终产品(AGES),这种疾病使动脉壁僵硬并损害一氧化氮的生物利用率。 结合,胰岛素抗药性可促进亲致性脂质特征、高血压和系统性低等炎症,这些因素共同加速了大脑和小脑血管的热血硬化。据美国心脏协会称,糖尿病成年人与没有糖尿病的患者相比,中风后患中风的风险要高1.5至2倍,而且更差,其复发率更高,残疾更严重。 传统的风险因素改变——甘油控制、抗湿疗法、静脉注射和抗乳胶剂——是不可或缺的,但仍然存在残余风险,促使对维生素D等额外保护因素进行调查。

糖尿病患者的中风亚型也有所不同。小血管疾病引起的拉昆纳梗死尤其常见,而且与高血压和慢性高血糖症有密切的联系。 大动脉动脉硬化、脑膜癌(糖尿病更普遍)和出血性中风都造成了负担。 每一种病理学途径都可能受到维生素D状态的影响,因为它对血压、凝血和发炎的影响。 理解这些细微差别有助于临床医生了解简单的风险因素改变可能不够充分的原因,以及为什么针对维生素D可以提供增生保护。

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维生素D在促进肠道钙吸收和骨矿化方面的经典作用已经确立,但是维生素D受体在骨外组织中的广泛分布——包括内分泌、血管平滑肌肉、心肌、免疫细胞和胰腺β细胞——揭示了它的多功能。维生素D在皮肤中被紫外线B辐射所合成,也通过饮食和补充获得。它经历了两个羟基化步骤:首先在肝脏中被分配到25-羟基活化素D(25(OH)D),循环形式用于评估状态,然后在肾脏中被活化,1,25-二羟基活化素D(钙). Calcitriol 将维生素D约束在皮肤中,以调节数百个基因在细胞扩散、分化、发作和发作活化中的表达。

D. 维生素的心血管机制

  • 血压调节:维生素D抑制了肾上腺素基因表达,从而减少了血管素II的生成以及随后的活性收缩和高血压分泌. 伪活性D与肾上腺素活性增加和高血压有关.
  • 内皮功能: Calcitriol上调内皮一氧化氮合成酶(eNOS),增强一氧化氮的生产并提倡活化. 它还能降低内皮细胞的活化和氧化应激.
  • 抗炎效应: 维生素D抑制了核因子-ob(Fund-ob)的活性,降低肿瘤坏死因-α(TNF-α),间列克因-6(IL-6)和C-反应蛋白(CRP)等亲炎细胞的含量. 慢性炎症是致发性发热的关键驱动因素.
  • 抗通气性能: 维生素D能调节凝固和纤维解. 它能降低组织因子和质素活性抑制剂-1(PAI-1)的分泌,降低通气性;它也会通过依赖钙的路径影响血小板的聚合.
  • 胰岛素敏感度: VDR以胰腺β细胞和胰岛素敏感组织来表达. 维生素D可以增强胰岛素分泌和外周取出葡萄糖,间接地减轻糖尿病血管损伤.
  • 活性平滑肌细胞调节:[ 维生素D能抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移,这些是血管成形后在无心和休眠中的关键过程.

这些机制共同表明,适当的维生素D状态可以抵消糖尿病中中风的多起发病,从早期内皮损伤到血栓出血。

流行病学证据:糖尿病维生素D缺乏和中风风险

跨部门、预期组群和巢式病例控制研究将低血清25(OH)D浓度与增发的中风(特别是在糖尿病患者)联系起来。 来自国家健康和营养检查调查[NHANES]的划时代分析显示,患有维生素D缺乏症(<20 ng/mL) had a 60% higher risk of stroke compared to those with sufficient levels, even after adjusting for traditional cardiovascular risk factors. In diabetic subgroups, the risk is amplified. For example, a study published in 糖尿病患者的成年人在7年中位数中位数跟踪2类糖尿病患者,并报告说,在最低的四分数中,25(OH)D浓度的患者与最高的石英中风的危害增加了2.2倍。 对15个潜在研究(包括10万多名参与者)的另一项分析发现,25(OH)D水平与中风风险之间存在反剂量反应关系,每10纳克/米降幅的危险性增加10-15%。

“维生素D不足的糖尿病患者表现出的亚临床脑血管疾病负担要高得多,包括白物质高发和无声的肺梗塞,这表明维生素D的血管保护作用可能在临床中风前数年就已开始。”

— Ghadiri et al., Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2020

长期性关系在控制肥胖症、体育活动和肾功能等致病者之后,就一直存在,支持独立的保护作用。 重要的是,纵向研究表明,维生素D缺乏症先于中风,而不是相反,从而给因果关系带来信任。 妇女保健倡议[ 和 EPIC-诺福克组群[的数据进一步强化了这种联系,在多变量调整后,危害比率仍然相当高。 值得注意的是,与维生素D的反兴奋和反呼吸道行动相配合的中风比起化学性中风更为强烈。

糖尿病患者特别机制

在糖尿病中,高血糖会诱发氧化性应激反应和高级甘油,这可能会直接损害维生素D的新陈代谢. 负责最后激活步骤的1α-羟基las酶在糖尿病肾上腺炎中受到抑制,使肾和肝脏局部钙化生成减少. 此外,胰岛素抗药性会改变VDR的表达和活性,可能使细胞对维生素D的响应受到钝化. 反之,维生素D缺乏通过几种途径使胰岛素抗药性加剧:它会促进丙烯醇激素(PTH)的流入并干扰胰岛素信号;它还会导致促发炎性转移,使β-细胞功能障碍恶化. 这种双向性关系形成一种恶性循环:低血糖性控制会恶化维生素D的表达和活性反应,维生素D进一步损害葡萄糖代谢,从而增加中风风险. 此外,维生素D会影响肾炎-肾炎-心肺炎-心血管抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体

此外,由于饮食摄入量不足和尿道损失增加,糖尿病中常见的镁缺乏症会损害维生素D合成和作用. 镁是维生素D代谢中涉及的酶(25-羟基lase和1α-羟基lase)的共生物. 低镁水平即使25-OH水平看来足够,也会导致功能性的维生素D缺乏症. 这种相互作用突出了对糖尿病患者多种营养因素进行评估的重要性.

临床试验:挑战和新兴数据

预防中风的维生素D补充剂的随机控制试验产生了好坏参半的结果,部分原因是方法上的局限性,大多数大型的维生素CT(例如:VITAL试验,D2d研究)不是专门设计中风作为主要终点,也没有按基线维生素D状态或糖尿病状况进行分层,此外,许多参与者没有严重缺陷,所使用的剂量(通常是2000 IU/日)可能不足以在糖尿病患者中最好地提高血清水平,这些患者往往肥胖并增加了代谢清度,但是分组分析表明,在 VidA研究 (新西兰)中,基线25(OH)D[<20 ng/mL experienced a significant reduction in cardiovascular events, including stroke, with monthly high-dose supplementation. The RECORD试验的参与者[联合王国]发现,维生素D补充剂(800 IU/日)虽然降低中风,但并没有达到统计意义。

糖尿病患者需要进行更有针对性的试验,但小型RCT的新出现的证据表明替代标记有所改善:用4000 IU/日维生素D3补充6个月,改善了流动介导的分解,降低了心肌内厚度,降低了2型糖尿病患者的hs-CRP和PAI-1水平。 最近对21名糖尿病患者的元分析认为,维生素D补充显著地降低了抗体血压、快克糖和LDL胆固醇等所有重大中风风险因素。 流行病学信号的强度加上可信的生物机制,都主张对糖尿病患者,特别是缺乏维生素D进行优化。

VDR 多态性与个人反应

维生素D受体基因的遗传变异可能改变维生素D状态与中风风险之间的关系. 单核苷酸多态性(SNP)如FokI, BsmI, ApaI, 和TaqI 已经与改变的VDR活性相联并结合. 研究表明,FokI ff基因型的载体发生异化学中风的风险较高,尤其是当与低25(OH)D水平结合时. 在糖尿病人群中,这些多态性可能与甘油控制相互作用来改变中风易感. 计算VDR基因型的个性化方法可以在未来完善补充策略.

关于临床实践的实用建议

将现有证据转化为可操作的护理需要细微的处理方法。 对所有不懂得维生素D状态的糖尿病患者进行普遍补充并不靠高质量的RCT支持,而是要对有缺陷的患者进行有针对性的补充是谨慎的。 内分泌学会将缺陷定义为:25(OH)D < 20纳克/毫升,不足为:20-29纳克/毫升,最佳水平为:--30纳克/毫升。 对于中风预防,一些专家主张将30-50纳克/毫升作为目标,因为风险水平高达这一范围。 患有多起心血管杂症或经常事件的患者可以考虑40-60纳克/毫升的目标,尽管缺乏离散阈值的证据。

测试和监测

  • 在糖尿病患者中,特别是肥胖症(BMI > 30)、皮肤色素更暗、受阳光照射有限、肾长期疾病(GFR <60 mL/min/1.73 m2)或疾病(脑病、胃绕道)患者中,至少评估一次血清25(OH)D。
  • 在补充6-12个月之后重新测试,以确认适当的水平(>30纳克/毫升)。 如果水平仍然较低,则调整剂量,特别是在需要更高维持剂量的肥胖个人中。
  • 考虑对镁和钙进行同试,因为镁缺乏可以使维生素D补充反应钝化.

补充剂量

  • 用于脂肪组织固存和增加清除能力造成的缺损(<20 ng/mL): typically 50,000 IU of vitamin D2 or D3 weekly for 8 weeks, followed by maintenance of 1,000–2,000 IU daily. Higher doses (e.g., 4,000–5,000 IU/day) are often required in obese individuals (BMI >30)。
  • 缺乏足够(20–29纳克/毫升):用800–2,000 IU/日的维持。 与镁(200–400毫克/日)共同管理很重要,因为镁是维生素D代谢的共因;缺乏镁可以使补充反应受到削弱。
  • 使用维生素D3(cholecalciferol)优于D2(ergocalciferol),因为它的生物可用性更高,并且维持了25(OH)D水平更长. D3对维生素D绑定蛋白也有更高的亲和性,减少了肾脏通关.

饮食和生活方式来源

  • 脂肪鱼(沙门、竹鱼、沙丁鱼)、鳕鱼肝油和紫外线暴露蘑菇是天然来源,一种3.5-oz的袜子鲑鱼提供了约600个维生素D3的IU.
  • 强化食品(牛奶、植物牛奶、橙汁、谷物)提供适量食品,一般为每餐100-400个单位。
  • 感知性太阳照射(手臂和腿上10-30分正午阳光,每周2-3次)可以提高水平,但必须考虑皮肤癌风险,皮肤更暗或北纬度更深(37°N以上)的个人可能全年合成不到足够的维生素D.

重要的是,维生素D优化不应取代标准的糖尿病管理,而是补充了甘油控制(HbA1c < 7%)、血压( < 130/80 mmHg)、脂质目标(LDL < 70 mg/dL)和酌情使用抗乳胶疗法的 " 强性>阻力战略 "

种族和族裔差异的特殊考虑

与白人相比,非裔美国人和西班牙裔人缺乏维生素D和中风的比例都更高,但他们在临床试验中的比例往往偏低。 梅兰宁减少了皮下维生素D合成,饮食摄入量可能更低。 在REGARDS研究中,非裔美国人的25(OH)D水平比白人低10纳克/毫升,这一差异部分解释了这一群体在适应传统因素后中风风险较高的原因。 临床医生应该保持低水平的筛选少数糖尿病患者,并考虑更高的初始剂量(如2,000-4000 IU/日维持),以达到最佳水平。

结论

维生素D缺乏症在糖尿病人群中非常普遍,而且与多种生物学途径导致中风风险增加有关。 虽然最终的随机证据仍在演变中,但观察数据的一致性、机械性合理性和有利的补充安全性都支持筛查和纠正糖尿病患者维生素D不足的临床做法。未来的研究应侧重于为糖尿病患者的中风终点提供专门动力的大规模RCT,通过维生素D基线状态和VDR基因型分层。高级配方如血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓性血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血栓血

进一步阅读时,可参阅美国心脏协会关于糖尿病和中风的指导,以及内分泌学会关于维生素D的临床实践指南。