蛋白质素里亚是什么 为何重要?

蛋白质尿素描述出尿液中存在过多蛋白质,特别是蛋白质。健康的肾脏起到精确过滤的作用,在血液中保留重要的蛋白质,同时允许废物通过。当肾脏中的微小过滤器受损时,它们就会渗出,使蛋白质渗入尿液中。 这并不是一种疾病,而是肾脏受伤害的关键标志。

慢性蛋白质大便与一系列广泛的疾病有关,包括糖尿病肾上腺病、高血压肾上腺硬化、光脂内膜炎和狼疮肾炎。 如果得不到治疗,持续的蛋白质渗出会加剧肾脏损伤,加速光脂过滤率的下降,并增加末端肾脏疾病的风险。 此外,蛋白质大便是心血管发病和死亡的独立风险因素。 全球慢性肾病影响着大约10%的人口,蛋白质大便是其最早和最可靠的指标之一。 经济负担沉重,发达国家和发展中国家的透析和移植都消耗了大部分的保健预算。

目前治疗策略的重点是控制根本原因——糖尿病中的紧固血糖控制、血压管理以及使用renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS)阻塞剂[],如ACE抑制剂或ARB. 这些药物能减少蛋白质内压并能适度地降低蛋白质外泄,但是它们很少能扭转既定的肾脏损伤,许多病人仍在进行透析或移植,这种持续的治疗差距促使人们关注再生方法,特别是干细胞疗法。

目前治疗景观:管理症状而不修复肾脏

尽管RAAS抑制剂仍然是蛋白质管理的基石,但其效果是有限的。 过去十年中出现了更多的干预,但没有一项措施解决肾上腺质或光泽性疤痕的基本损失问题。

  • 钠-葡萄糖共通性 →2(SGLT2)抑制剂[](如:dapagliflozin,empagliflozin)已经表现出独立于糖分降低的再保护性好处,它们能降低蛋白内压,现在被推荐给患有或没有糖尿病的CKD患者.
  • 免疫抑制剂(克辛内林抑制剂,肌酚酸软体)被用在了Lupus肾炎或阴道炎等炎症性光白质疾病上,其疗效不一,长期使用具有显著的副作用.
  • 二相修饰 如低 ⁇ 蛋白饮食,盐限制,和磷酸绑定剂等,可以缓慢地进行,但往往难以维持.
  • Endothelin受体对抗剂 类似阿特拉森坦正被调查,并表现出减少糖尿病肾病中发作的希望.
  • 矿泉水受体对抗剂 (finerone)也获得了2型糖尿病CKD的核准,提供了额外的蛋白质减量.

尽管有这些选择,但大量患者并没有实现蛋白质减量。 此外,这些疗法中没有一个修复损伤了光泽或取代了丢失的肾上腺素。 在那里,再生医学 — — 特别是干细胞疗法 — — 是一种根本不同的方法:不仅管理症状,而且积极恢复肾脏结构和功能。

静电细胞治疗:一个初级

软细胞是无差别细胞,能够自我更新和分化为专门的细胞类型. 肾病干细胞疗法的目标是取代被破坏的细胞,调节炎症,并创造一个有利于组织修复的微观环境. 干细胞与针对单分子途径的传统药物不同,可以同时产生多种有益效果,既可以起到细胞替代源的作用,也可以起到保护因素的提供系统的作用.

研究中使用的化工细胞类型

  • 中枢干细胞:取自骨髓、脂肪组织、脐带或口腔浆。 MSC在肾病中的研究最为广泛,原因是其免疫机能强和抗炎性强,免疫力低,而且相对容易隔离。它们秘有促进细胞生存、抑制纤维化和刺激内生修复的抛物因素。 此外,MSC可以在培养中扩展,并储存起来,用于脱脂。
  • 诱导多能干细胞:成人体细胞被重新编程到类似胚胎的状态. iPSC可以无限地扩张并被区分为肾细胞类型,如podocytes,近缘管状细胞,甚至复杂的肾脏管状细胞等. 它们回避了与胚胎干细胞相关的许多伦理问题,但带有遗传不稳定和致畸的风险.
  • 脑干细胞:由活体细胞内质产生的多能细胞。虽然这些细胞具有高度多能性,但其用途面临伦理障碍和潜在的免疫排斥。由于这些挑战,大多数目前的研究都转向了MSC或IPSC。
  • 肾上腺外生细胞:肾脏本身内的活干细胞,被认为在急性损伤后在修复中起一定作用,其治疗潜力仍然没有那么明显,但可能提供更有针对性的方法.

保护蛋白质的行动机制a

细胞质,特别是MSC,通过几种趋同途径来对抗蛋白质。 每种机制的相对贡献可能因细胞类型、疾病阶段和送出途径而异。

  1. 抗炎效应:MSCs抑制亲炎细胞因子(TNF-X,IL-X-6,IL-X-1β),同时促进抗炎细胞因子(IL-X-10,TGF-X)),这可以减少免疫性中通常在狼肾炎或IgA肾上腺炎等条件下导致光发性损伤的由免疫性中产生的损伤.
  2. 免疫分泌[:MSCs能抑制T-细胞增生,调节凹槽细胞成熟,并诱发调节T细胞(Tregs). 在自体免疫光蛋白炎中,这可以阻止对肾脏组织的攻击并增强耐受性.
  3. 抗纤维活性:通过分泌基质金属蛋白(MMP)并降低TGFQQ信号调节,干细胞可以减少细胞外基质沉积并预防光聚糖性硬化——这是不可逆蛋白质活性的关键原因. MSCs还抑制了蛋白质活性活性,是肾纤维化的主要驱动力.
  4. 营养支持和血管增生[:MSCs释放出能保护活体细胞,增强微循环,并能支持现有肾细胞存活的生长因子(VEGF,HGF,IGF ⁇ 1). 这些因素还刺激了内生子细胞参与修复.
  5. 肾细胞中的分化:一些研究显示,MSC或iPSC被分解为被分解为被分解为被分解为分解为分解为分解为分解为分解为分解为分解的分解为分解为分解为分解为分解,直接取代已分解为分解为分解为分解为分解的分解为分解为分解为分解为分解的分解为分解为分解为分解为分解为分解为分解为分解的分解为分解为分解为分解为分解为分解为分解的分解为分解为分解为分解为分解为分解的分解为分解为分解为分解为分解为分解为分解为分解为分解的分解为分解为分解的分解为分解为分解为分解的分解为分解. [FC.[FLCC]: 分解为分解为分解

临床和临床证据

大量临床前工作证明干细胞疗法可以减少蛋白质尿,改善CKD动物模型中的肾功能。 比如,在糖尿病肾病的鼠模型中,MSCs的系统输液比控制降低50%以上,同时减少光度高营养和血球损失。 焦分光分泌性蛋白质硬化(FSGS)、由血球素引起的肾上腺素病和阿尔波特综合征模型中也报告了类似的结果。 在鼠类类的狼脑炎模型中,MSCs减少了蛋白质尿素分泌,改善了肾脏组织学,延长了存活期。

人类临床试验仍处于早期阶段,但初步数据令人鼓舞。2020年对涉及MSC治疗的14起试验进行的系统审查发现,大多数研究都报告蛋白质尿素减少或eGFR改善,尽管效果大小不一。一个显著的第一阶段/第二阶段试验评价了糖尿病肾病患者的多基因性MSC, 显示在输血后12周里,尿道性尿道性[显著下降,其好处持续了一年。另一项对肾炎复发患者的小型研究显示,MSC治疗导致60%的病例完全或部分再出。最近对9个随机控制试验(2023年)进行的一次元分析认为,MSC治疗比控制下尿道性血性血性专注音因-to-creatinine(UACR)比例大幅降低,尽管其间性很强。

然而,这些试验受到样本规模小、失明和不同病人群体的限制。 迄今为止最大的试验—— NEPHSTROM[研究(欧盟资助)——目前正在让病人在CKD阶段3b ⁇ 4与蛋白质尿结合评估MSC治疗。 预计将在2025-2026年取得结果。 其他正在进行的试验正在探索MSC ⁇ 衍生出细胞外球和iPSC ⁇ 衍生肾细胞。

克服挑战

将干细胞疗法从长椅翻译为蛋白质的床边,

  • 安全关注:致瘤性的潜力,尤其是多能干细胞(ipSC,ESC),即使是MSC,虽然一般认为安全,但也有罕见情况下与外科组织形成有关. 严格的临床前筛查和分化协议是必不可少的.
  • 免疫拒绝:全能MSC被认为是免疫-右侧,但这并非绝对的. 重复剂量可能会引发免疫反应,降低疗效. 自动细胞避免了这种情况,但可能由于同样的内在病理导致慢性病患者功能失调.
  • 交付方法:系统静脉输液导致大多数细胞被肺所困,只有一小部分到达肾. 肾动脉内注射能改善活性,但更具侵入性. 生物材料,水解胶和脚手架被探索在损伤地保留细胞并延长寿命.
  • Cell 持久性和活性:大多数被注入的MSC在几天内会因受损组织-缺氧、炎症和氧化应激的有害微观环境而死亡。 通过前提条件(缺氧、生长因素)或基因工程(过度表达亲活基因)来增强生存能力是一个活性的研究领域。
  • 制造具有一致性的高质量干细胞产品具有挑战性。 培养条件、通道号码和捐赠来源的差异可以改变强性。 该领域迫切需要标准化的化验和监管框架,以确保在研究中产生可复制的成果。
  • 道德和监管问题:许多法域使用ESC仍然有争议. 对IPSC和MSC来说,作为细胞药材的监管需要花费昂贵而冗长的临床试验才能获得营销授权. 此外,偿还途径不明确,即使证明疗效,也可能会延误患者的就诊.

未来方向

研究人员正在采取若干战略来克服这些障碍并加快临床翻译:

综合治疗

与现有药物结合时,化粪池可能效果最大。 与SGLT2抑制剂、RAAS阻塞剂或抗纤维剂共同管理可以提供协同效益。 比如,将MSC与低剂量拉帕米霉素结合的临床前研究显示,自失能性增强,并更好的被活体恢复。 将MSC与去甲酮结合是正在调查的另一个途径。

基因编辑器化单元格

PR/Cas9技术可用于增强干细胞特性. MSC可以被设计成过度表达出抗炎细胞(IL-10)或击出能引发免疫识别的基因,提高持久性. 对于阿尔波特综合征或多细胞肾病等遗传性肾病,患者产生的iPSC可以在分化成健康肾细胞进行自体移植前被活性地纠正.

肾脏有机物和生物工程肾脏

iPSC可以被区分为含有podocytes,近缘管子和采集管子的3D肾脏类. 虽然目前器官太小,无法移植(毫米尺度),但有机体却成为药物测试和疾病机制研究的强大模型. 在未来,更大的器官或被干细胞再生的去细胞化脚手架可能提供可移植组织来取代丢失的肾脏. 研究人员也在开发血管化的器官来改善整合.

细胞外的维管作为细胞外的替代物

MSC的治疗效果大多来自其分泌物——含有蛋白质,mRNA和微RNA的出血和微囊. 这些取血器可以被隔离,储存,并管理,而不会产生活细胞的风险(致突变性,免疫排斥). 动物模型的早期研究表明,MSC-衍生出细胞外取血器可以像整个细胞一样有效地减少蛋白质尿. CKD的取血器疗法临床试验正在开始.

个性化医学

自动iPSC-衍生肾细胞理论上可以提供完美的免疫匹配并消除排斥。 对于导致蛋白质尿症的特定基因突变(如:引起先天性肾上腺综合征的血糖突变)的患者,基因-校正的iPSC可以被分化为血糖并重新被植入。这种方法距离诊所还有几年时间,但是一种真正的再生疗法。 自动化和降低成本方面的进展对于使个性化干细胞疗法在经济上可行是必要的。

结论

骨细胞疗法代表了蛋白质和慢性肾病治疗的范式转变。 治疗根源 — — 发炎、纤维化和细胞丧失 — — 而不是简单地管理症状,这种方法有可能拖延甚至逆转疾病的发展。 早期临床数据很有希望,但重大的科学、技术和监管挑战依然存在。 未来十年将至关重要,因为大型、控制良好的试验决定了不同病人群体的安全和疗效。 如果成功,干细胞疗法可以成为肾脏病学的基石,为目前肾功能逐渐下降、没有治疗选择的全世界数百万患者提供新的希望。

进一步阅读,见NIDDK蛋白质, a 自然检视肾病干细胞的神经病,和 NEPHSTROM在临床实验上的试验.gov。