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了解西莉亚克疾病与糖尿病之间的遗传联系
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共同遗传途径:西莉亚克疾病与糖尿病之间的联系
塞莉亚克疾病和一等糖尿病(T1D)都是可以极大地改变一个人生活质量的自体免疫疾病。 几十年来,临床医生观察到这两种疾病经常在家庭和个体患者中共同感染。 现代基因组研究现在证实,这种结合不仅仅是偶然的和mdash;它植根于共享的基因变体,特别是在人类白细胞抗原(HLA)系统中。 理解这种基因重叠对于早期发现、家庭咨询和开发更有针对性的疗法至关重要。
这两种情况都发生在免疫系统错误地攻击人体组织时。 在丙烯病中,目标是小肠在被小麦、大麦或黑麦所吞噬后被排入肠道。在一型糖尿病中,免疫系统摧毁了胰腺胰岛素生成的β细胞。尽管影响不同的器官,但潜在的免疫机制却非常相似。 文章探讨了丙烯病和糖尿病共同的遗传基础、临床影响以及病人和保健提供者应注意的。
疾病背后的自动免疫过程
西莉亚克疾病:对克卢滕的免疫反应
西莉亚克病是在基因易感个体摄入过量时引发的. 免疫反应主要涉及CD4+T细胞,它们识别抗原细胞上结合到HLA-DQ2或HLA-DQ8分子的过量肽. 激活会导致肠道活性炎症和损伤,导致营养分泌不良,胃肠道症状和肠外症状多发. 病情是终身性的,需要严格坚持无食过量的饮食管理.
估计在普通人群中,儿宫颈疾病发病率约为1%,尽管许多病例仍未诊断。 遗传成分相当大;受影响个体的一等亲属有10%至15%的发病风险。 然而,仅遗传学还不够;环境触发因素,包括病毒感染和肠道微生物的变化,很可能在发病过程中起作用。
第1型糖尿病:泛氏β-细胞销毁
1型糖尿病是由胰腺β细胞自体免疫破坏所形成的,这一过程由自体T细胞来调解,其特点是存在自体抗体来对抗胰岛素,谷氨酸脱羧酶(GAD)等β细胞抗原,这种疾病通常在童年或青少年时期出现,但可以在任何年龄出现,没有胰岛素替代疗法,T1D是致命的.
与双子体疾病一样,T1D具有很强的遗传基础。T1D的一等亲缘关系的风险约为5%至6%,而普通人群的这一风险为0.3%。 双子体研究表明,单子体双胞胎的和谐度高于双子体双胞胎,从而证实了一个显著的可遗传成分。 60多位遗传性寄生体与T1D风险相关,但最具影响力的仍然是染色体6p21上的HLA基因。
人类基因学研究系统:共同遗传地
HLA-DQ2和HLA-DQ8:密钥共享可选
人类的leukocyte抗原(HLA)系统编码了蛋白质,这些蛋白质向T细胞中呈现了肽类分解,使得免疫系统能够区分自我和非自我. 某些HLA变体与自体免疫疾病紧密相联. 大约90%的患克蕾菌病的人携带HLA-DQ2,其余大部分携带HLA-DQ8. 这些变体在T1D人群中也得到丰富. 研究表明,与一般人群相比,T1D患者的丙烯病流行率增加了3到5倍,这种结合在很大程度上是由于HLA-DQ2和HLA-DQ8杂交症的共享所导致的.
HLA-DQ2和DQ8分子的特定氨基酸构型使得它们能够将谷氨酸衍生出肽(在丙烯病中)并被先发性地分解为β-细胞自免疫. 为什么相同的HLA变体可以促成两种不同的器官自免疫疾病是一个活性研究领域,据信谷氨酸和β-细胞抗原之间的分子模仿可能起一定的作用,同时还有额外的非HLA遗传因素决定了靶器官.
非HLA 基因: 修改风险
除了HLA之外,全基因组关联研究还发现了许多非HLA Loci,它们都参与到细胞调节和免疫耐受性中。这些基因之一的风险变体略微提高了对两种条件的易感性。例如, CTLA4[ PTPN22, IL2RA, SH2B3,这些疾病具有累积性:一个人同时携带HLA-DQ2和多条非HLA风险,但PTPN22 PTPN22 1858T allele与T1D的概率比为1.5至2.0,对CLA疾病具有类似效应。 这些疾病的多源性意味着风险是累积性:一个人同时携带HLA-DQ2和多位非HLA风险均处于较高的临床
流行和重叠:它们如何频繁共存?
公开的数据一致显示,T1D患者中的Chiac病流行率在4%至12%之间,这取决于人群和筛查方法。 相反,Chiac病患者中的T1D流行率约为1%至2%,这反映了Chiac病的背景发病率较高。 许多国家的筛查指南现在建议所有新诊断的T1D患者都要接受Chiac血清(Tission transglutinase IgA)检测,如果症状或家庭历史表明,反之亦然。
诊断出2至10岁患有T1D的儿童同时患儿宫外科疾病的风险最高。 两种病症的患者大多会先发后发;在大约80%的病例中,先被诊断出T1D。 静脉或非典型性宫外科疾病在T1D的设定中很常见,这意味着许多患者没有明显的胃肠道症状。 这需要普遍检查而不是基于症状的检测。
临床对诊断和管理的影响
诊断挑战和筛选战略
共同遗传联系对诊断有重要影响。 如果诊断患者患有阴道疾病,那么医疗保健人员应该评估糖尿病风险因素,包括家庭历史、年龄和其他自体抗体的存在。 同样,任何患有T1D的患者,即使在没有症状的情况下,也应该接受阴道疾病的筛查。 诊断工作涉及血清学(tTG-IgA或IgG),然后是肠道活体检查,如果血清学呈阳性。 测量IgA总量对于排除IgA缺陷至关重要,因为IgA缺陷会导致假阴性结果。
某些情况下,HLA-DQ2和DQ8的基因测试可能有用。 对两种病型的负面测试基本上排除了阴性疾病,这可以帮助避免在有边缘血清学的T1D患者中不必要的活检。 然而,这些亚麻黄素在普通人群中的高流行率(在高加索地区高达40%)意味着阳性结果不会证实疾病;它只是表明风险增加。
管理同时期疾病
当患者同时患有独眼病患和一等糖尿病时,管理变得更加复杂。 严格坚持无食过量饮食是治疗独眼病患的基石。 饮食不仅能治愈肠道黏膜,还可以改善对甘油的控制。 研究表明,两种情况都不符合无食过量饮食要求的患者比坚持者高HbA1c,更频繁的低血糖发作。
食管不饱和本身对糖尿病患者来说是挑战。 碳水化合物和甘油指数中许多无脂产品都高于含脂同类产品。 这需要仔细计算碳水化合物和胰岛素剂量调整。 此外,与丙烯病有关的不良吸收会导致血液糖分型的不稳定:在活性疾病期间,葡萄糖的吸收可能会被推迟,导致无法预测的后脑后突起。 一旦肠道愈合,吸收就会正常化,这可能需要改变胰岛素的敏感性。
应对两种情况患者进行医疗营养治疗。 患有阴道疾病和糖尿病的饮食专家是宝贵的。 重点应放在天然无谷类、豆类、蔬菜和精瘦蛋白上,而不是加工无谷类的替代品。 经常进行血液葡萄糖监测和持续的葡萄糖监测(CGM),以检测受肠道健康影响的模式。
长期监测和复杂风险
患有独眼病患和T1D的患者患其他自体免疫疾病的风险较高,包括自体免疫甲状腺炎(Hashimoto’sis),增生病和自体免疫性胃炎。每年检查甲状腺功能并定期评估其他自体抗体是审慎的。此外,与未治疗的独眼病患有关的炎症可能加快糖尿病的微血管和宏观血管并发症,如复发性、肾上腺病和心血管疾病。
有证据表明,用无自体营养饮食治疗独眼病患可减少系统性的发炎并可能减缓糖尿病并发症的发展。在 发表的一项研究报告发现,与饮食不合格者相比,保持无营养饮食的T1D患者的复发性病严重。需要更多的研究,但这些研究结果强调了综合护理的重要性。
环境触发和预防战略
早生接触
鉴于共同的遗传易感性,研究人员正在调查引发一种自体免疫疾病的早期生命暴露是否也引发另一种疾病。 病毒感染,特别是肠道病毒和轮状病毒,都与T1D和Celiac疾病有关。 婴儿期的过度引入时间也可能调节风险;一些研究表明,在婴儿仍在哺乳期间,引入4至6个月之间的过度接触可能会降低遗传病发作儿童两种情况的风险。
青年糖尿病的环境决定因素研究(TEDDY)是一支大型跨国预期群体,它一直在跟踪高危HLA基因型儿童,以查明T1D和Cleiac疾病的诱发因素。初步数据表明,幼儿期的肠道微生物组成在后来发展出免疫能力的儿童与没有免疫能力的儿童之间有所不同。例如,a 自然微生物学研究[发现,在幼儿期开始前,Bifidobacterium[丰度下降。
预防性临床试验
基因重叠的认知激发了对初级预防试验的兴趣。 例如,正在测试使用谷胱腺素的口活性诱导,以防止高危婴儿患儿宫颈疾病;同时,研究人员监测岛体自抗体是否也减少了T1D的发病率。 同样,对改变免疫系统的活体或生前药的试验可能有利于两种情况。 尽管还没有经过验证的预防战略,但协调的研究努力为未来带来了希望。
未来方向:个性化医学和治疗
遗传风险分层
随着基因组测序成本的降低,多源风险分数可能会被纳入常规儿科护理中,一个高危高血压-多发性-多发性-多发性-多发性-多发性-多发性-多发性风险等风险分数的儿童可以从小就通过环球病和T1D的序列血清学进行监测,从而可以及早诊断和干预,从而有可能防止糖尿病酮酸化等并发症或未诊断出环球病的严重营养不良,此外,指数患者的家庭成员可以分级,并就其自身风险提供咨询。
共同治疗目标
免疫途径的重叠为两种病症同时治疗提供了可能性。 例如,通过阻断同刺激分子(如CTLA4-Ig类类似物)或通过促进调控T细胞对阴道疾病和T1D进行免疫活性恢复免疫耐受性的药物正在调查。 最近,在的免疫学前沿研究[中,讨论了抗原特异免疫疗法既可以针对特异T细胞,又可以针对糖尿病T细胞。
另一种令人兴奋的途径是使用解胃中过量的酶疗法,如拉蒂格卢特纳酶(AN-PEP ) 。 这些酶可以防止宫内炎中由过量中导出肠道损伤,并且通过减少系统性炎症,有可能改善糖尿病的糖原控制。 虽然脂原酶只在乙型测试中,但是它对于T1D特定结果的影响还没有研究,但理由很强。
患者和提供者的实用外卖
- 适当的: 所有1型糖尿病患者在诊断时和之后(例如每一至两年)都要定期接受血清检查,而不论其症状如何。 同样,对患独发性疾病患者也应评估糖尿病风险因素,并在出现症状时检查高血糖。
- 明智地使用基因测试:[ HLA-DQ2/DQ8测试最有助于排除已经糖尿病并有模糊血清或无法接受活体检查的病人患儿患儿宫颈疾病,也有利于对家庭成员进行风险评估。
- 制定综合营养计划: 与注册饮食师合作,既了解无食用过量要求,又了解糖尿病碳水化合物管理. 专注于营养素密集,自然无食用过量的食物,以避免甘油波动.
- 对其他自体免疫状况的监控: 因为共享遗传学增加了对额外自体免疫疾病的易感性,所以定期筛查甲状腺疾病,肾上腺不足等情况都得到了说明. 彻底的家庭历史可以指导测试的范围.
- 继续了解研究情况: 预防和治疗临床试验正在进行中。 试金网财团为T1D病人的亲属提供免费检查, Celiac Disease基金会为病人和家庭提供资源。
结论
独眼病患与一型糖尿病之间的遗传联系是自体免疫疾病遗传学中多肽化的最明显的例子之一,这两种病症都由一组核心的HLA风险变体,特别是HLA-DQ2和DQ8,以及一组免疫调节的非HLA基因所驱动。 这种共同的遗传结构解释了共同发病率高的原因,并突出了综合护理的必要性。 扩大我们对这些途径的理解不仅改善了当今的诊断和管理,而且为有针对性地预防和治疗铺平道路,而这些治疗可能有一天改变这些终生状况。
临床医生认为,外出是简单的:当你看到一种自体免疫疾病时,寻找另一种。 对病人来说,对遗传联系的了解使他们有能力倡导适当的筛选,并承认他们的风险超越单一诊断。 继续研究基因、环境和免疫之间的相互作用,有可能把我们的方法从被动治疗转变为主动的、个性化的预防。
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