Table of Contents
了解儿童呼吸道感染与免疫缺陷综合症发展之间的联系
儿童呼吸道感染与发展自体免疫糖尿病(通常称为一型糖尿病)之间的关系近年来已成为一项关键研究领域。 根据青年糖尿病环境决定因素(TEDDY)研究的结果,每1/年呼吸道感染率上升一年,岛体免疫危险就增加5.6%。 这一联系对了解疾病机制、确定高危人群以及制定预防战略,有可能减轻影响全世界数百万儿童的慢性自体免疫疾病负担,具有深远影响。
1型糖尿病是全球卫生方面的一大挑战,全世界至少有1 300万人患有这种疾病,其病症是由于胰岛素生成的β细胞被自体免疫破坏,导致终生依赖外出胰岛素疗法,虽然遗传因素在易发疾病方面起重要作用,但人们越来越认识到环境触发因素,特别是病毒感染是疾病开始和发作的关键原因。
什么是自动免疫糖尿病?
1型糖尿病(T1D)是胰腺β细胞自体免疫破坏或功能障碍所导致的一种多因子疾病. 与2型糖尿病不同,2型糖尿病一般在成年后就已发育并有胰岛素抗药性,1型糖尿病的特点是免疫系统会攻击胰腺β细胞,导致胰腺无法产生足够的胰岛素,这种激素负责调节血糖水平.
此类疾病通常表现在童年或青春期,尽管在任何年龄都可以出现。 一旦诊断出,患有一型糖尿病的人需要通过注射或胰岛素泵疗法进行终生胰岛素治疗以维持血糖控制。 外出胰岛素注射不能产生对葡萄糖顺位性的最佳控制,导致心、脑、眼、肾和外神经系统的微血管并发症。 这些并发症强调了理解疾病机制并制订预防战略的重要性。
自动免疫进程
1型糖尿病的发展涉及到遗传易感性与环境触发因素之间的复杂相互作用. 自主免疫过程在临床症状出现前很久就开始,通常要早几年才能出现. 在这一临床前阶段,免疫系统逐渐地会破坏β细胞,在血液中可以检测出特定的自体抗体. 这些自体抗体作为疾病风险的生物标志,包括胰岛素自体抗体(IAA),谷氨酸去卡活性酶自体抗体(GADA)和胰岛瘤自体-2自体抗体(IA-2A).
由岛自体免疫到临床糖尿病的发展在个人之间差别很大。 有些人可能发展出自体抗体,但从未发展到临床疾病,而其他人则可能经历快速β细胞破坏。 了解影响这种发展的因素,包括呼吸道感染的作用,对于制定有针对性的干预措施至关重要。
儿童呼吸道感染在糖尿病发展中的作用
呼吸道感染是儿童时期最常见的疾病之一,虽然大多数儿童完全从这些感染中恢复过来,没有长期的后果,但积累的证据表明,某些呼吸道感染可能引发或加速导致基因易发性个体1型糖尿病的自发性免疫过程。
群岛自治临时协会
已经调查了呼吸道感染,特别是在生命的第一年,作为儿童T1D的潜在风险因素。 TEDDY研究是研究1型糖尿病的环境决定因素的最大的国际群体研究之一,为这一关联提供了令人信服的证据。 总共记录了87 327起父母报告的呼吸道感染病例,9个月期内发生的呼吸道感染数量与随后的自发性免疫风险有关。
感染时间似乎特别关键,风险关系主要与冬季发生的感染有关,表明疾病引发的季节性模式,这一时间关系为呼吸道感染可能促成自体免疫性糖尿病发展提供了重要线索。
与糖尿病有关的呼吸道感染类型
并非所有呼吸道感染似乎都具有引发自发性免疫糖尿病的相同风险。 研究已经确定了表明与岛自免疫关系较密切的呼吸道感染。 与自发性有关的呼吸道感染类型是常见的寒冷、流感等疾病、鼻炎和喉炎,而流感等疾病和鼻炎的关联尤其强烈。
下呼吸道感染(RTI:如肺炎和支气管炎)和上呼吸道感染(包括犀牛炎和花生炎)已经过检查,这两类疾病都显示出与糖尿病发展的潜在联系,区分上下呼吸道感染对于了解疾病机制以及确定哪些感染构成最大风险非常重要.
脆弱性的关键窗口
呼吸道感染的发生年龄似乎对糖尿病风险的影响很大,幼儿期,特别是生命的头几年,是免疫系统正在发展的关键窗口,可能特别容易受到环境触发的影响,为确定潜在致病病毒与病原体特定检测结果的关联性而作的进一步研究应特别侧重于导致自抗体血清转化的9个月时间窗口。
有趣的是,感染与糖尿病风险之间的关系可能并不直接。 一些研究表明,第一次感染的时间可能以复杂的方式影响风险。 6至12个月前第一次感染病毒的人在童年时期与第一年没有感染的人相比,血清转换为多种自体抗体的阳性风险降低,在童年时期发展出1型糖尿病的风险也降低。 这一发现与卫生假设是一致的,该假设表明,在早年时,某种程度的微生物接触可能能够防止自发性疾病。
主要研究的主要研究结果
多项大规模预期研究审查了呼吸道感染与一型糖尿病发展之间的关系,为这种联系提供了日益有力的证据。
TEDDY研究
青年糖尿病的环境决定因素研究是对影响一型糖尿病发展的环境因素最全面的调查之一,青年糖尿病的环境决定因素研究是国际群体关于1型糖尿病环境决定因素的最大研究,定期监测临床感染和岛自体抗体。
这项研究吸引了成千上万具有遗传敏感性的1型糖尿病儿童,并跟踪他们,定期记录感染和自体抗体检测情况。 最近幼儿呼吸道感染与TEDDY研究中增加的岛体自体免疫风险有关,为呼吸道感染与启动自体免疫过程之间的时间联系提供了有力证据。
特定感染后风险增加
研究对呼吸道感染引起的风险增加进行了量化,呼吸道感染频繁的儿童显示出发展岛屿免疫和进入临床糖尿病的比率明显地更高,其关系似乎取决于剂量,而感染频率较高,风险也更大。
近期对COVID-19的研究提供了更多关于呼吸道感染与糖尿病之间关系的见解。 在COVID-196个月后,123名患者(0.043%)获得了T1D的新诊断,但在非COVID-19呼吸道感染6个月内,只有72名患者(0.025%)被诊断出T1D,在SARS-CoV-2感染者中,T1D诊断的风险更大。 呼吸道感染此前与T1D的发病有关,但这种风险在COVID-19感染者中甚至更高。
地理和人口变化
一些回顾性研究表明,RTI和T1D之间有着重大的联系,尽管研究结果并不一致于所有人群和研究设计。 父母报告的早期儿童呼吸道感染在美国一项预期研究中并未显示与岛自体免疫有关,而呼吸道感染在欧洲两项小型预期研究中与岛自体免疫有关。 这些地理差异可能反映出病毒菌株、遗传背景或改变疾病风险的环境因素的差异。
对德国巴伐利亚州个人的法定健康保险索赔数据的分析表明,早期生命呼吸道感染与后来的一等临床糖尿病之间有联系,为这种关系提供了人口层面的证据。 这种大规模的流行病学研究通过审查整个人口的模式来补充预期的群的研究。
入门病毒在 1 型糖尿病中的作用
肠道病毒在导致呼吸道感染的各种病毒中,由于与一型糖尿病发展有密切的联系,所以受到特别关注。 越来越多的证据表明肠道病毒是导致自体免疫性糖尿病病原性的最可能触发病毒。
什么是肠道病毒?
肠道病毒是一种无所不在的,小而非发育的正弦RNA病毒,属于皮克纳维里达家族,由15个物种组成,这些病毒极为常见,特别是在儿童中,通常会导致轻度呼吸道或胃肠道感染,然而,它们引发自发性糖尿病的潜在作用使得它们成为了密集研究的重点.
常见的导致呼吸道感染的微生物包括肠道病毒,据报道,这些病毒与1型糖尿病的风险增加有关,并且经常出现在患有1型糖尿病的个人的胰腺小岛上。 这种胰腺组织的存在为这些病毒与疾病过程提供了直接的证据。
胰腺组织中的肠道病毒检测
将肠道病毒与一型糖尿病联系起来的最令人信服的证据之一来自对来自患者的胰脏组织进行检测的研究。 近80%的捐献者体内的胰细胞中检测到了近80%的捐献者体内的VP1,而非捐献者中只有约38%,这表明病毒存在与疾病之间有着强烈的联系。
最近的合作研究加强了这一证据。 肠道病毒RNA存在于器官捐赠者身上,其免疫能力为岛体自体免疫和ICI,无论是在临床前阶段还是诊断后,与没有糖尿病的捐赠者相比,其频率都有所增加。 单AAb的捐赠者检测率最高,与疾病自然史上早期发生的肠道病毒感染一致。
持久性肠道病毒感染
与免疫系统在几天或几周内清除出典型急性病毒感染不同,肠道病毒可能确定胰腺组织中持续感染. 研究表明,胰腺中肠道病毒持续水平低,不会引起典型与病毒感染相伴的急性细胞破坏,仍然处于非急性,低等状态,可能随时间推移而持续引发免疫反应,导致β细胞逐渐自发性被破坏.
预测性流行病学研究将肠道病毒,特别是口腔外科病毒B(CVB)的持久性与岛自体抗体的出现和T1DM的上升风险紧密联系起来。 这种持续的感染模式有助于解释常见的童年感染如何导致一种经过数月或数年而发展出的长期自体免疫疾病。
一项元分析表明,多种病毒阳性样本的存在会加大幼年期被岛体自免疫的风险,这进一步证明病毒持续或长期感染在T1D发育中的潜在作用。 具体地说,EV的连续或被长期活化与小岛体自免疫反应有很强的联系。
外阴病毒贮藏器
肠道病毒不仅可能存在于胰脏组织中,也可能存在于全身的其他地点. 肠道病毒RNA在糖尿病患者中比在受控对象中更频繁地被发现,并且与肠道黏膜中明显的炎症反应有关. 古特粘膜病毒可能是病毒从中可以扩散到胰腺的重要病毒库,解剖学上非常接近,并且具有常见的淋巴和活性网络.
活性RNA不仅被发现于胰腺中,还被发现于淋巴结和脾脏等淋巴器官中,这表明病毒也可能在免疫组织中持续存在,支持了肠道病毒在T1D缓慢而渐进地发作中可以起重要作用的想法. 这些多层活性库可能促进持续的免疫刺激和自发免疫过程.
将呼吸道感染与自动免疫糖尿病联系起来的机制
了解呼吸道感染如何触发或加速自体免疫糖尿病需要检查病毒、胰腺细胞和免疫系统之间的复杂相互作用。 提出了多种机制,有证据表明几种机制可能同时运行或相继运行。
分子模拟
分子模仿是被广泛讨论的病毒感染可能引发自体免疫疾病的机制之一。 在这种情景中,病毒蛋白与自体蛋白在结构上有着相似之处,导致免疫系统在对病毒做出反应后误袭了身体自身的组织。 在1型糖尿病中,针对病毒蛋白的免疫反应可能与胰腺β细胞蛋白发生交叉反应,导致自体免疫破坏。
这种机制可以解释为什么只有一些患有呼吸道感染的人才会患上糖尿病——那些具有特殊遗传背景或免疫系统特征的人可能更容易受到这种交叉反应的影响。 所涉及的特定病毒菌株也可能很重要,因为不同的菌株可能与β细胞蛋白有不同程度的相似性。
直接β细胞损害和抗原释放
肠道病毒有对胰腺分泌的转录性,在实验模型中可引起β细胞损伤,病毒持久性被怀疑是一个重要的病原因素. 病毒感染并损害β细胞时,可能会释放出此前免疫系统之前没有遇到过的隐性自抗原,这种新的抗原的暴露会打破免疫耐受性并引发自发免疫反应.
兰格汉斯人岛的肠道病毒感染会影响β细胞功能,导致分解的分泌,糖分泌的胰岛素减少并失去高尔基结构. 这种功能障碍和结构损害既会加剧即时代谢功能障碍,也会造成更长期的自体免疫过程.
旁观者活化和慢性炎症
肠道黏膜中的活性持久性可能维持着这个网络中的慢性炎症环境,这可以促进旁观者激活机制的活性化。 在旁观者激活中,病毒感染所形成的炎症环境激活了免疫细胞,然后攻击附近的组织,即使那些组织没有被感染。 这种机制不需要分子模仿或β细胞的直接病毒感染。
与持续肠道病毒感染相伴而生的慢性低等炎症可能营造出有利于自发免疫过程的环境. 炎症细胞和化疗细胞会吸引免疫细胞到胰腺上,会遇到β细胞抗原并被激活来对抗.
干扰反应和β细胞压力
初始肠道病毒(EV)感染会激活诱发干扰素(IFN)和干扰素刺激基因(ISG)的规律识别受体(PRRs),IFN和ISG的激增会促进内分泌性肾上腺素(ER)应激和被分泌出蛋白反应(UPR),这可能导致被规划出细胞死亡(opoptosisis),使病毒和自抗原暴露于免疫系统.
β细胞尤其容易受到压力,因为它们是高度专业化的细胞,在胰岛素生产和分泌方面有着强烈的代谢需求。 病毒感染引发的干扰反应可能会把已经受压的β细胞推出其应付能力之外,导致细胞死亡和抗原释放。 这一机制凸显出身体自身的抗病毒防御可能无意中为自体免疫糖尿病的发展出力。
特定于β单元格的虚拟输入机制
β细胞的肠道病毒的转录性可能至少由两个因素驱动;第一,这些细胞表达出病毒的结合和随后内化所必需的受体;第二,它们包含特定的宿主因素,病毒可以劫持这些宿主因素来推动成功的感染,复制,也许还有持久性.
β细胞表达特定的受体,特别是可吸性与亚多诺病毒受体(CAR),这些受体允许入细胞。 CAR-SIV存在于胰岛素分泌颗粒上,在胰岛素分泌出细胞时,CAR-SIV的细胞外域会显示在血浆膜外表面,然后可以结合入入细胞。 这种独特的机制可以解释为什么β细胞在全身普遍存在这些病毒的情况下,特别容易被入病毒感染。
多种病毒和复杂相互作用
不太可能只有一款病毒负责T1D加速,相反,在从T1D患者胰腺中高频地发现的各种病毒是负责的,导致人们相信,也许来自可能携带T1D的个人的胰腺在一般情况下更容易被病毒感染,而后又会恶化自体免疫和β细胞破坏.
这一多重的假说表明,1型糖尿病可能由一段时间内多种病毒感染造成的累积损害所造成,而不是单一的触发事件。 不同的病毒可能在疾病发展的不同阶段有所贡献,有些会引发自发免疫,而另一些则会加速临床糖尿病的形成。
与1型糖尿病有关的其它病毒
虽然肠道病毒受到的关注最多,但其他导致呼吸道感染的病毒也都被牵连到一型糖尿病的发育中.
口风病毒
与 ⁇ 病毒相感染,尤其是β- ⁇ 病毒相接而来,与自体免疫的发展有关,包括T1D. 人类 ⁇ 病毒-6(HHV-6)是其中最普遍流行的β- ⁇ 病毒之一,它会引发玫瑰花出血,而HHV-6被感染也曾被牵连到几种自体免疫障碍的发作.
黑道病毒有能力确定潜在的感染,从而能够定期恢复,从而有可能提供持续的免疫刺激。 这一特征使它们成为慢性自体免疫过程的特有候选者。
爱泼斯坦-巴尔病毒
事实证明,除癌症外,EBV是导致多起自体免疫疾病的原因,研究表明,与非受感染者相比,EBV感染者包括SLE、RA和SS等的自体免疫疾病发病率更高。 尽管将EBV与1型糖尿病具体联系起来的证据不如肠道病毒那么强,但其在其他自体免疫状况中已知的作用表明,它可能在某些个人中造成糖尿病风险。
非典-CoV-2和COVID-19
COVID-19大流行为呼吸道感染和糖尿病之间的关系提供了新的见解,COVID-19后T1D新发病风险增加,这为在儿科人群中进行预防和治疗SARS-CoV-2感染的风险收益讨论提供了重要考虑。
然而,SARS-CoV-2引发糖尿病的机制仍然在争论之中,病毒ACE2受体和TMPRSS2共生物的表达在β细胞中缺失,并且只存在于一些管细胞中,这表明由于β细胞缺乏病毒入门因素,胰腺β细胞不太可能直接被感染,这表明COVID-19的任何糖尿病促发效应可能是间接的,也许通过系统性的炎症或代谢改变.
感染的假想和防护作用
尽管许多研究都集中在感染如何引发自体免疫性糖尿病上,但一些证据表明某些感染模式实际上可能是保护性的。 这一明显的自相矛盾现象是卫生假设的核心。
流行病悖论
在接触病毒如肠道病毒较少,因此人口免疫力更低的环境中,由于更严重、晚年感染,可引发胰细胞自体免疫反应,T1D的风险可能更高;改进卫生习惯和疫苗,导致免疫系统发育的关键时期接触某些病原体的机会减少,微生物多样性和抗原刺激的减少可能对免疫耐受和调节产生出意料的后果。
感染也可以防止一型糖尿病,根据卫生假设,早期生命中传染病的发生和自体免疫疾病的发生之间有反向趋势,这个假设表明,在幼儿期接触微生物有助于训练免疫系统区分有害病原体和无害或有益物质,包括自抗原.
感染的时间和类型
感染的保护性或有害影响可能主要取决于时间、类型和严重程度。 在免疫发育的关键窗口中及早接触某些感染可能会促进免疫耐受性,而后期或更严重的感染则可能引发自发性免疫。 所涉及的特定病原体也具有重要性,有些可能具有保护性,而另一些则具有危害性。
这种复杂性有助于解释文献中看似矛盾的结论,并突出表明需要细微的办法来理解感染-糖尿病的关系。 简单的感染模式纯粹是有害的或纯粹的保护性的,可能不足以反映这些相互作用的真正复杂性。
遗传可感性和基因与环境的相互作用
遗传和环境因素的复杂相互作用触发了负责培养β细胞抗原自体免疫力的自体免疫机制的起发和T1D的后发. 并非所有经历呼吸道感染的人都会发展出1型糖尿病,凸显出遗传易感性的关键作用.
HLA 基因和糖尿病风险
1型糖尿病最强的遗传风险因素存在于人类白细胞抗原(HLA)区域,其中含有调节免疫反应的基因. 某些HLA基因型会给糖尿病带来高风险,而其他基因则具有保护性. 这些基因影响免疫系统如何应对病毒感染和自抗原,有助于确定感染是否会引发自免疫.
研究感染-糖尿病关系的研究往往通过HLA基因型来分层分析参与者,以解释这种基因变化。 同样的感染可能对高危人群和低风险HLA基因型人群产生不同的后果,说明基因-环境相互作用的重要性。
抗病毒防御基因
除了HLA基因外,抗病毒防御中涉及的基因的变化可能影响糖尿病风险. 基因编码模式识别受体,干涉素等先天免疫成分显示与一型糖尿病有关联. 这些遗传变化可能影响个人如何有效清除病毒感染或如何强烈应对病毒触发,影响感染是否导致自体免疫.
了解这些遗传因素对于确定风险最高的个人和根据基因特征制定预防战略至关重要。 未来的研究可以使个人在个人基因风险特征的基础上采取预防感染和免疫调节的个性化方法。
临床影响和疾病进展
了解呼吸道感染与一型糖尿病之间的关系,对从风险评估到疾病监测和管理等临床实践具有重要影响.
识别处于危险中的儿童
遗传上容易患上一型糖尿病的儿童,如果经常或严重呼吸道感染,可能需要更密切地监测是否出现自体免疫发展的迹象。 在高危人群中,自动抗体筛查方案有可能在出现严重的β细胞丧失之前,识别处于自体免疫过程早期阶段的儿童。
1型糖尿病或其他自体免疫疾病的家庭史,加上呼吸道感染的模式,可能有助于确定哪些儿童将从参与研究或今后的预防干预中受益,但任何单一因素的积极预测价值仍然有限,强调需要采取全面的风险评估办法。
疾病进展监测
在已经显示出岛内免疫(阳性自体抗体)迹象的儿童中,呼吸道感染可能加速发展到临床糖尿病。 照顾这些儿童的保健人员应该意识到这种潜在关系,并考虑在严重呼吸道感染期间和之后更经常地进行监测。
了解与感染有关的触发因素也有助于解释自体抗体儿童疾病发展率的可变性。 一些儿童迅速发展到临床糖尿病,而另一些儿童则持续了数年,感染模式可能助长这些差异。
糖尿病克多酸性硬化症
除了引发疾病爆发外,呼吸道感染还会导致已确诊为一型糖尿病的儿童的糖尿病克托酸化(DKA ) 。 感染的代谢压力会增加胰岛素需求,如果不加以妥善管理,可能导致危险的代谢补偿。 这凸显出糖尿病儿童家庭的病假管理教育的重要性。
预防和未来研究的影响
了解呼吸道感染和自发免疫糖尿病之间的联系为可能的预防性干预开辟了多条途径并突出了未来研究的重要方向。
疫苗开发
这为可能的预防措施开辟了新的途径,如抗病毒疗法或针对肠道病毒的疫苗,针对特定肠道病毒的疫苗,如已研制的可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可口可
疫苗开发工作的重点是与一型糖尿病,特别是口腔炎病毒B菌株关系最密切的肠道病毒,这些疫苗旨在防止初始感染或减少病毒的持久性,有可能打破导致自发免疫的事件链。 需要临床试验以确定这些疫苗是否能够有效降低高危人群的糖尿病发病率。
疫苗在预防其他病毒疾病方面的成功令人有理由乐观,尽管开发有效的肠道病毒疫苗由于血清型数量多和需要针对正确的菌株而带来了挑战。 正在进行的研究正在确定哪些病毒菌株构成最大的糖尿病风险,并应当优先用于疫苗研发。
抗病毒治疗
除了通过接种预防外,抗病毒疗法可能为降低糖尿病风险提供另一种方法。 如果持续的肠道病毒感染有助于持续的自体免疫过程,消除这些自体免疫的抗病毒药物可能会减缓或阻止早期自体免疫的患者的疾病发展。
研究正在探索各种抗病毒化合物,这些药物具有抗肠道病毒的活动。 挑战在于开发能够有效清除胰腺组织持续感染的药物,同时能够安全地长期用于儿童。 需要临床试验来确定抗病毒干预是否能够改变人类的疾病过程。
免疫运动战略
了解感染引发自发免疫的机制意味着潜在的免疫调节策略。 既能增强抗病毒免疫力又能防止自发免疫反应的干预,可以为减少糖尿病风险提供平衡的方法。 这可以包括更有效地促进直发感染的先天免疫反应的治疗方法,或促进免疫耐受性以防止自发免疫的治疗方法。
在1型糖尿病预防和早期干预的临床试验中,正在研究几种免疫调节方法,虽然没有专门针对与感染有关的机制,但从感染研究中得出的见解可能有助于改进这些方法,确定最佳时机和目标人群。
预防与管理
虽然制定了具体的抗病毒疫苗和治疗方法,但一般的感染预防措施可能有助于降低易感染儿童的糖尿病风险,其中包括诸如手卫生、尽可能避免接触病人和确保儿童接受可预防的流感等可预防呼吸道感染的推荐疫苗接种等标准公共卫生措施。
对于已经被认定为1型糖尿病高危儿童,医疗保健机构可以考虑对呼吸道感染进行更积极的管理,尽管仍然需要针对这一方法制定具体的循证准则,目标是将病毒负荷和感染时间减少到最低程度,从而可能减少引发自体免疫过程的可能性。
生物标志开发
研究感染-糖尿病关系有助于确定可能预测疾病风险或进展的生物标志。 这些标志可包括特定的病毒抗体、病毒持久性标记、炎症标记、或与感染-触发自免疫有关的免疫标志。 这些生物标志可以改善风险分层,并有助于确定哪些个人可能从预防性干预中受益最大。
病毒分析等先进技术正在对可能影响到糖尿病风险的复杂病毒暴露提供新的见解。 这些方法可能揭示出比任何单一病毒更具有预测性的病毒感染模式,支持糖尿病发展的多发假说。
关键研究问题
尽管取得了重大进展,但许多重要问题仍未得到答复,这些问题是今后研究的优先事项:
- 哪些特定的病毒菌株构成最大的糖尿病风险,不同的菌株在不同疾病阶段会助长什么?
- 持续病毒感染触发和维持自体免疫过程的确切机制是什么?
- 遗传因素如何改变感染与糖尿病风险之间的关系?
- 以病毒感染为目标的干预措施能否防止或推迟高危个人的一型糖尿病?
- 预防性干预的最佳时机是什么——在任何感染发生之前、最初感染之后、免疫发展之前、或在发现免疫之后、临床糖尿病之前?
- 不同的感染模式(感染时间、频率、严重程度)如何影响糖尿病风险?
- 多种病毒的同源感染在糖尿病发育中起到什么作用?
- 生物标志能确定哪些呼吸道感染儿童在糖尿病发展方面风险最大?
回答这些问题需要继续大规模的未来研究、实验室模型的机械研究,以及最终的预防性干预的临床试验。 国际合作和数据共享对于在这些复杂问题上取得进展至关重要。
父母和保健提供者的实际考虑
虽然研究继续澄清呼吸道感染与一型糖尿病之间的关系,但父母和保健提供者可以根据现有知识采取实际步骤。
处境危险儿童父母
患有一等糖尿病或有其他子女的父母应该意识到,他们的孩子面临更大的遗传风险。 虽然这并不意味着呼吸道感染会引起不必要的惊恐,但确实提出了一些合理的预防措施:
- 确保儿童接受所有建议接种的疫苗,包括年度流感疫苗
- 采取良好的卫生措施,减少感染风险,包括定期洗手
- 寻求适当的呼吸道感染医疗护理,特别是如果这些感染严重或长期存在的话;
- 了解一型糖尿病的症状(口渴增加、尿道频繁、体重下降、疲劳症不明),并寻求医学评估,如果这些症状有所发展;
- 考虑参加对高危儿童进行自体抗体筛查的研究,因为早期检测可能为今后的干预提供机会
- 与保健提供者保持公开的沟通,了解家庭历史和对糖尿病风险的任何关切
需要强调的是,大多数呼吸道感染的儿童,即使是经常感染的儿童,都不会患上一型糖尿病,目标是知情意识而不是焦虑.
保健提供者
照料儿童的保健人员应意识到呼吸道感染与一型糖尿病之间的潜在关系,特别是在照顾有病史的儿童时:
- 彻底的家族史,包括自体免疫疾病,而不仅仅是糖尿病
- 考虑对有强烈家庭病史的一等糖尿病儿童进行自体抗体检查,特别是如果这些儿童经常感染
- 教育家庭了解糖尿病症状和一旦发展即时评估的重要性
- 随时了解关于感染-糖尿病关系和潜在预防战略的新研究
- 考虑将高风险家庭转介到从事预防研究的研究中心;
- 促进疫苗接种和一般预防感染措施
- 保持对感染和不明症状儿童糖尿病的适当临床怀疑
随着研究进展和预防性干预措施的提供,保健提供者将在确定适当人选和执行循证预防战略方面发挥关键作用。
范围更广的背景:感染和自动免疫疾病
呼吸道感染与一型糖尿病之间的关系是将感染与各种自体免疫疾病联系起来的更广泛模式的一部分,在糖尿病背景下理解这一关联可能为其他自体免疫疾病提供可适用的见解,反之亦然。
许多自发免疫疾病都表现出与特定感染有关的关联,类似机制——分子模仿、旁观活化、慢性炎症——是在不同条件下提出的。 对一种疾病的感染-免疫关系的研究常常会为了解其他疾病提供参考,为各种想法和办法的相互交流创造机会。
发达国家许多自发免疫疾病的发病率不断上升,这与感染模式和微生物接触的变化是平行的,这支持了现代环境变化正在影响自发免疫疾病风险的假设。 理解这些关系最终可能不仅需要考虑个人感染,而且需要考虑整个早期生活中微生物接触的格局。
结论:向预防迈进
儿童呼吸道感染与自体免疫糖尿病发展之间的联系是一型糖尿病研究最有希望的领域之一。 幼儿期呼吸道感染是一型糖尿病(T1D)发展的潜在风险因素,了解这种关系为预防开辟了新的途径。
TEDDY等大型未来研究的证据,加上对病毒-β细胞相互作用和免疫反应的机械研究,已经证实呼吸道感染,特别是由肠道病毒引起的呼吸道感染,在引起或加速基因易感个体的自发免疫糖尿病方面起着重要作用。 感染和自体发育之间的时间联系、糖尿病患者的胰腺组织中存在病毒RNA以及持续感染的证明都支持了这种联系。
尽管仍有许多问题,但该领域正在朝着实际应用这一知识的方向发展。 针对糖尿病病毒的疫苗开发工作正在取得进展,抗病毒疗法正在探索之中,改进的风险分层方法很快可以确定哪些儿童将从预防性干预中受益最大。 预防1型糖尿病的目标一旦被认为不可能实现,就越来越现实。
对于受1型糖尿病影响并照顾有风险儿童的家庭,目前的知识支持合理的感染预防措施、糖尿病症状的认识,以及酌情参与研究。 随着研究不断澄清机制并发展干预措施,希望未来几代有1型糖尿病遗传风险的儿童能够有机会获得有效的预防战略,在疾病开始前阻止疾病。
从观察感染和糖尿病之间的关联到制定有效的预防干预措施,这段历程是漫长而复杂的,但已经取得了显著进展。 继续研究、国际合作和将科学发现转化为临床应用,为在未来几十年中大幅减轻一型糖尿病的负担带来了希望。
欲了解有关1型糖尿病研究和预防工作的更多信息,请访问JDRF(青少年糖尿病研究基金会)、美国糖尿病协会,或探索在ConstructionNet进行中的临床试验。 关于肠道病毒研究的额外资源可通过国家糖尿病和消化和肾病研究所,关于儿童感染和预防的信息可从Centers of Diabets Centre Centreespects for Dism Capties Controlations 获得。