近50年来,工业化国家的自发性免疫疾病,如一型糖尿病、多发性硬化症和风湿性关节炎的发病率急剧上升,这种快速增长不能仅仅归因于遗传学,而是由于遗传学的变化太慢,无法解释这一趋势。 研究人员关注的是形成发展中免疫系统的环境因素。最令人感兴趣的保护因素之一是儿童对宠物,特别是狗的接触。 早期宠物所有权和减少自发性免疫风险之间的关系有力地说明了家中微生物环境如何从根本上影响免疫编程和长期健康。

免疫系统的关键学习窗口

为了理解宠物为什么可以保护自己免受自体免疫疾病的影响,首先必须了解免疫系统是如何发展的。 生命的第一年是对免疫系统的密集教育。 在这个窗口里,肠道、皮肤和呼吸道被数以万亿计的微生物所吞噬。 这些微生物产生代谢物和抗原,而免疫系统用来学习自能。 这个过程主要是通过作为免疫系统的维护者的T细胞(Tregs)来调解的,该细胞抑制了对无害物质和身体自身组织的煽动性反应。

大卫·斯特拉昌在1989年首次阐述的]hygiene假说[提出,由于现代清洁而未能及早受感染是引起过敏率上升的原因。在过去30年里,这个假说已经演变为微生物多样性假说[或"老朋友"假说[]。 目前的理解是,免疫系统并不只需要感染才能正常运行;它需要多种共生微生物——细菌、真菌、甚至有与人类共同感染的针叶片——的多种社区。这些“老朋友”帮助调整免疫系统,扩大Tregs的活性并促进平衡、宽容的免疫反应。 城市、消毒环境中看到的这种微生物多样性的重大破坏,现在被认为是造成自体免疫疾病疾病上升的主要原因。

宠物如何重塑家用微生物

狗和猫不仅仅是伴生;它们也是环境微生物的载体。 野外的宠物将土壤、植物材料和多种细菌和真菌孢子带入家用皮毛、爪子和唾液。 利用16S分泌RNA测序分析家用尘土的研究一直发现,有狗的家比没有宠物的家拥有的家拥有的细菌多样性要高得多。 这些家用细菌群落比在非拥有人的家庭相对稀少的社区更接近户外土壤中的细菌群落。

微生物负荷增加对人类居民产生了可测量的影响。2013年发表的一份研究报告(载于 环境微生物)发现,家中有一只狗是人类皮肤上细菌多样性增加的最强的家庭因素。对于一个婴儿来说,它花了很多时间在地上,把物体放入口中,宠物的存在大大地扩大了微生物信号到达其肠道相通的淋巴组织的范围。来自加利福尼亚大学圣迭戈分校的研究表明,有狗的家庭的婴儿的胆脏中细菌含量较高,如Ruminococcus[] Oscillospira。这些细菌与过敏性疾病的风险降低以及免疫发育的更健康,因为它们将纤维分解入了短链脂肪酸,促进特雷克分化。

评估临床证据

越来越多的流行病学证据支持了早期宠物接触和自体免疫疾病风险降低之间的联系。 其中最大的和最在方法上强有力的研究集中在一型糖尿病和多发性硬化症上。

1型糖尿病

瑞典在2015年发表的一份具有里程碑意义的研究 JAMA儿科[分析了2001-2010年间在瑞典出生的120多万儿童的数据。 研究人员发现,与无狗家庭儿童相比,儿童在童年后期患一型糖尿病的风险较低,只有15-20%。 该协会在控制一系列潜在的混乱因素,包括社会经济地位、父母年龄和糖尿病家庭历史之后,在狗出生时保护效果最为强大。 德国的预期组群研究跟踪了10岁到10岁的儿童,发现婴儿时期有狗的动物的免疫自体抗体水平较低,这是临床上1型糖尿病之前的自体免疫性疾病袭击的标志。

多重硬化症

多种硬化症(MS)的证据来自护士健康研究以及多发性硬化症的环境风险因素(ENVIMS)研究。这些大规模调查报告,儿童与狗或猫的接触与MS的发病率较低有关,对患有高遗传风险的个人的影响最为明显。 该机制可能涉及调制对易感性硬化病毒(Epstein-Barr病毒)的免疫反应,这是MS已知的环境触发器。 假设早期接触多种宠物衍生微生物有助于免疫系统更有效地控制EBV,使反应远离MS特有的交叉反应自体免疫攻击。 虽然MS的证据比1型糖尿病的多一些,但总体方向表明保护效果。

发炎性肠道疾病和风湿性关节炎

其他自体免疫状况的证据不太明确,但很有暗示性。 关于炎症性肠道疾病(IBD),特别是克罗恩病的研究,结果参差不齐。 一些研究,特别是欧洲农村的研究,表明农场动物的接触具有强烈的保护性,而狗和猫的效应则不太一致。 关于风湿病,一些预期研究发现,与幼年宠物拥有有关的风险较低,但这些发现需要更多群体复制。 不同自体免疫疾病的结果的可变性可能反映出与疾病爆发相关的特定免疫途径和关键接触时间的差异。

机制:微生物接触如何防止自动免疫

流行病学协会得到一个合理的生物框架的支持,将宠物接触与免疫调控联系起来的机制是多方面的。

T细胞和免疫容忍

接触多种微生物会推动调节T细胞(Tregs)的种群扩大. Tregs是T淋巴细胞的一个特殊子集,抑制自反应免疫细胞的活动. 当肠道微生物多样化时,它会产生一系列代谢物,信号身体产生出更多的Treg. 这提高了自反应细胞活化的门槛,使得对病原体的免疫反应不太可能意外地会与身体自身的组织相抗.

短钱脂肪酸和固态障碍

由宠物接触所促进的肠道细菌——如Ruminococcus[和Oscillospira——是丁酸等短链脂肪酸的高效生产者。丁酸是肠道内细胞的主要燃料,对保持肠道屏障的完整性至关重要。 渗出后肠道使细菌成分和食物抗原能进入血液,引发系统性炎症并可能破坏免疫耐受性。通过强化肠道屏障,SCFA帮助防止这种有助于自体免疫疾病发展的副作用。

内生免疫系统的调试

早期宠物接触也训练出先天免疫系统,即人体的第一防线;它降低了炎症发作的基调,并教先天细胞在不反应过度的情况下对病原体作出适当反应;这种训练是通过巨噬细胞和凹陷细胞等细胞的先天性变化来进行调解的,这种现象被称为受训练免疫[. 训练有素的先天免疫系统更有能力处理感染,而不会引发那种可引发自发性免疫级联的不育炎.

超越狗和猫:"法姆效应"和剂量反应

狗和猫是城市环境中研究最多的宠物,但是在接触牲畜的传统农场长大的儿童身上,却看到了对自体免疫疾病的最强的保护效果。 与非农作儿童相比,这些孩子的哮喘、过敏、一型糖尿病和多发性硬化症发病率低了30-50%。 这种“农场效应”表明微生物接触剂量和多样性的重要性。谷仓环境使儿童比典型的郊区家庭、甚至养狗的家庭,更容易接触到多种微生物。 这说明一种剂量反应关系:微生物多样性越大,免疫保护就越强。 鼠、仓鼠和豚鼠也增加了微生物多样性,但效果一般不如狗明显,因为狗更大、更出户外、更出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出

风险和实际考虑的导航

尽管有有希望的证据,但公共卫生建议必须细微地根据个人情况加以确定。 并非所有家庭都能或应该拥有宠物。 过敏、哮喘、财政限制和住房限制都可能使宠物所有权变得不可能。 此外,宠物所有权还带有动物病(如猫、环虫或钩虫的肿瘤)传染给幼儿的风险。 咬伤和抓伤的风险也是一个严肃的考虑。

公共卫生信息的目标不应该是迫使家庭收养宠物,而是教育他们早期微生物多样性的重要性。 对于有能力和愿意、有健康、有接种能力的狗在生命第一年到户外生活的家庭来说,对于可能降低自体免疫风险来说,这是合理的策略。 对于没有宠物的家庭来说,替代策略包括:在自然中花费时间、减少过度和不必要的使用抗菌清洁产品、在断奶期间提供丰富生前纤维的多种饮食。 儿科医生和家庭医生应该准备与父母讨论这些选择。

社会经济因素在决定微生物多样性的获取方面起着关键作用。 低收入街区的家庭往往较少获得绿色空间,在拥有宠物方面可能面临更大的障碍。 增加进入公园、社区花园和狗园机会的城市规划和住房政策可以帮助弥合这一差距。 将自然环境中的户外游戏纳入日常课程的学校和日托中心也可以支持儿童的免疫教育,而不管他们的家庭状况如何。

未来的研究方向

几个关键问题仍未得到回答。 宠物的保护效果能否以一种可控、可扩展的方式复制? 几个临床试验目前正在调查给婴儿特定的土壤衍生物或人类复合微生物菌株是否能够减少自体抗体的发病率。 目标是开发“微生物多样性补充剂”,为无法与动物同住的儿童提供宠物接触的免疫利益。 另一个关键领域是精确的时间:生命的第一年是生命的唯一关键窗口,还是童年后期的接触仍能提供有意义的保护,防止MS或IBD等条件,这些条件往往在以后出现?剂量反应关系也需要澄清。让两只狗给予比一只更多的保护吗?猫的个性(室外活性)是否改变其微生物传导作用?使用高分辨率的元组学和元组学的研究将有助于确定具体的微生物菌株和代谢物,从而能够采取有针对性的干预措施。

结论

婴儿接触宠物与免疫系统风险降低之间的关系是环境、生活方式和免疫系统相互作用的有力例子。 宠物,特别是狗,在户外活动,成为有益环境微生物的活载体,丰富家庭微生物,并帮助培养发展中免疫系统以保持耐受性。 虽然时间、宠物类型和微生物特定行为者的复杂性仍然被打破,但核心原则是明确的:在生命的关键早期培养丰富的微生物多样性是促进终身免疫复原力的基本战略。 对于能够安全地包括宠物的家庭来说,这样做可以提供远超出同伴范围的免疫学好处。 对于那些无法通过自然接触、饮食和深思熟思设计创造出多样化微生物环境的人来说,这仍然是一个重要的和可以实现的公共卫生目标。