了解自动免疫中的电磁干扰

线粒体功能障碍是指在正常生理条件下,线粒体在能量合成和氧化负载之间保持微妙的平衡,但是,基因突变、环境毒素、慢性应激、持续感染和衰老可能破坏这种平衡,将细胞动力室的线粒体转化为损害源并触发免疫活化。 在自体免疫疾病中,这种干扰具有双重后果:ATP的提供减少会损害肌肉、神经和免疫细胞等高能组织,而线粒体释放入细胞质或细胞外空间的成分则会起到危险相关分子模式(DAMPs)的作用,助长炎症。

新兴科学共识立场是线粒体功能障碍不是炎症的被动副产物,而是自体免疫发展的积极动力。 线粒体是不断进行聚变和裂变以维持功能并应对细胞应激的活性器官。 这些过程的分解 — — 特别是过度裂变或受损聚变 — — 导致分裂、功能失调并逃避质量控制机制并扩展了煽动性信号的线粒体。 这种理解为直接针对线粒体健康的治疗干预开辟了新的途径。

与自动免疫有关的Mitochondridal功能的主要原因

  • 遗传学预分: 线粒体DNA(mtDNA)或核基因中多态性编码线粒体蛋白会损害氧化磷化并增加ROS的产量. POLG中的突分],基因编码mtDNA聚合酶与自体免疫苯基有关. 此外,调节线粒体的基因与系统性激素和风湿性关节炎中发病率的上升有关。
  • 环境触发: 汞和铅等重金属,农药,空气污染损害线粒体膜并抑制电子运输链(ETC)复合体,使具有遗传前发性的个人的氧化应激性更趋严重. 内分泌干扰化学物质也干扰线粒体生物起源和功能.
  • 染色体感染:[] Epstein-Barr病毒和细胞细胞病毒劫持线粒体机械等病原体以逃避免疫检测,即使在感染被解决后也会导致持续功能障碍. 病毒蛋白能直接改变线粒体膜潜力并诱发ROS,形成一股煽动性潜力的库.
  • 金属因素: 饮食不良、定居生活方式和肥胖通过脂毒性、胰岛素耐受和线粒体损伤而促成。 高糖和脂肪酸超载过线粒体容量,产生过多的ROS并引发细胞应激反应。

线粒体-免疫系统交叉式:精细平衡

米托克翁德里亚积极参与免疫信号的传播,从调节免疫细胞活化到管弦化的细胞死亡。 当线粒体功能减弱时,这种相互作用被中断,导致免疫功能障碍和自体免疫进取。 交叉对讲涉及多个细胞生理学层面的连接。

活性氧物种和炎症活性

低水平的ROS在正常生理学中充当信号分子,但过量的线粒体ROS(mtROS)会给脂类,蛋白质和DNA造成氧化损害. MtROS是NLRP3炎症的强活活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

释放米托克龙德龙DNA作为炎症信号

当线粒体膜完整性受损时——通过氧化应激、渗透过渡或活体化——mtDNA会逃入细胞溶质或细胞外空间。线粒体MtDNA会激活CGAS-Sting途径,触发I型干扰反应,这种反应是系统性狼胆和脱氧核糖核酸的标志。细胞外MtDNA会起到DAMP的作用,促进与狼胆炎和风湿性关节炎有关的中子营养外细胞陷阱(NET)形成。最近证据表明,氧化MtDNA尤其具有免疫刺激性,解释了为什么线粒体损伤比简单的细胞死亡更有效地放大自体免疫性。

受损的米托法吉和累积损害的有机物

微管-选择性地消除功能失调的线粒体-防止亲发性分子的释放并限制ROS的积累。在自体免疫疾病中,线粒体经常受损。在SLE T细胞中,有缺陷的线粒体会导致多极化线粒体的分泌、高活性线粒体的分泌和多活性MTOR信号的产生,驱动T细胞活化和自体抗体的产生。在RA系统新纤维素中,有损伤的线粒体与IL-6和基质金属蛋白酶分泌物的分泌物相关,促进联合侵蚀。同样地,在多极硬化实验模型中,微胶中的有缺陷的线粒体会加剧神经炎和去膜解。

特定自动免疫疾病中的各种功能

虽然存在共同的机制,但每个自体免疫疾病都表现出独特的特征,反映了组织特有的线粒体应激和代谢需求.

风湿性关节炎

在RA中,线粒体功能障碍在免疫细胞(包括宏体和T细胞)和链状纤维起落物中都突出. RA线粒体纤维起落物经历被称为"沃堡效应"的甘油转移,氧化磷氧化还原,ROS产量增加,以及抗人性硬化. 由线粒体缺陷所驱动的这种代谢再生,可以引起活性扩散和软骨入侵. 外细胞mtDNA在血清和链状液体中升高,与疾病活性有联系并产生联合损伤分数. 瞄准邻托克DNAROS,抗氧化剂如N-乙酰基苯(NAC)在临床模型中表现出了承诺,而Mitochondria等目标物在临床试验中正在接受调查.

系统型Lupus Erythematosus

低脂脂层抗原的特点是广泛发炎和抗核抗原的自体;在Lupus T细胞中,线粒体质增高和膜超极化会增强ROS生产,激活NFAT并驱动一种亲炎型;分脂层抗原导致线粒体积聚,通过CGAS-Sting途径触发I型干扰剂的生产;在临床环境中正在探索增强线粒体-包括拉帕米霉素、NAD+前体和元成型素的治疗;此外,Lupus potocis的线粒体结构异常会助长蛋白质里氏和渐进肾损伤,将器官特有的病理学与线粒体健康联系起来。

多重硬化症

在MS中,线粒体功能障碍会促进神经分解和免疫障碍调节。在去除损伤过程中,线粒体迁移受损和ATP合成减少,导致神经元易受外分泌毒性和不可逆损害。活性微胶和渗入T细胞表现出线粒体异常,导致慢性炎和损伤扩张。在MS组织中,复合体IV(细胞色素克克-克-克-克-克-克)的活性降低,使呼吸链功能障碍与疾病发展及残疾积累有关。有趣的是,线粒体群与MS风险和严重性相关,表明遗传因素影响线粒体脆弱性。

1型糖尿病

在T1D中,胰腺β细胞自发性破坏受线粒体功能障碍的影响. β细胞抗氧化能力本能较低,极易受氧化应激. μtochondridri的损伤导致活性化和自发性抗原释放增加,使自发性免疫攻击扩大并加速β细胞损失. 皮层免疫细胞还表现出改变的线粒体代谢,导致慢性炎症和免疫调节受损. μtochondridri的功能和生物发源增强,在一些临床研究中显示出保护β细胞质量的潜力.

初级脊髓缺损性胆炎和系统硬化症

初级双线胆炎(PBC)的特点是抗线粒体抗体针对的是多肽脱氢酶的E2子单位,这些抗体几乎是该疾病的病变性诊断,直接将线粒体成分作为自体抗原并驱动胆管管破坏,在系统硬化(scleroderma)中,线粒体功能障碍在纤维起伏和内皮细胞中会促进纤维化和血管损伤,这些细胞中的去影膜炎会引发持久性的ROS和TGF-β信号,导致过多的胆固化。

通过Mitochondridrial功能驱动自动免疫疾病发展的机制

机能失调通过相互连接的机制积极推动疾病的发展,这些机制随着时间的推移相互加强。

炎症和Mitochondridrial损害的恶性循环

肿瘤坏死因子-α和干扰-伽玛等炎症细胞皮质抑制了ETC复合体并诱发氧化应激,从而损害线粒体功能。这形成了一条向导循环:线粒体损伤会扩大炎症,从而进一步恶化线粒体健康。打破这一循环是治疗重点。例如,用生物毒剂阻断TNF-α,提高了线粒体功能,有助于其治疗效果超越了直接细胞皮消化,并解释了早期干预为何如此重要。

传播和自动对抗机构多样化

当线粒体内装物被释放入细胞外空间时,免疫系统会遇到新的抗原——包括氧化的线粒体蛋白和mtDNA. 这会导致外观扩散,抗体反应会扩张到超出原目标,驱动疾病发展并促使器官参与. 抗线粒体抗体出现在PBC和SLE的子集中,建议线粒体DAMPs驱动自体抗体多样化并促成自体表现的频谱扩大.

组织损害和纤维化

在受影响的器官中,活细胞的线粒体功能障碍——狼肾炎中的多细胞、自体免疫性肝炎中的肝细胞、斯克罗多德马中的纤维起落 -- -- 组织损伤和纤维化。

以Mitochondridal功能为目标的治疗战略

承认线粒体功能障碍是自体免疫发展的一个驱动力,推动了旨在恢复线粒体健康的疗法的发展,从生活方式干预到定向药剂。

抗氧化剂和再氧化-调制剂

常规抗氧化剂如维生素E、共生体Q10和NAC由于生物利用率和剂量问题在临床试验中表现出了好坏参半的结果,但是,NAC减少了临床前的长子模型中的ROS并增强了线粒体,改善了T细胞功能并减少了自体抗体生产,更有针对性的抗氧化剂如Mito ⁇ a ubiquinone衍生物在线粒体中积累——减少RA和MS动物模型中的发炎并正在进入人体试验. MitoTEMPO,一种线粒体目标超氧化物脱氧酶模拟剂,也在早期的研究中显示出了希望。

增强米托法吉的增强剂

线粒体的药用诱导是治疗途径的关键。MTOR抑制剂-拉帕米霉素在降低易发性小鼠的疾病严重性的同时,促进自发性与线粒体的活性;Metformin,AMPK活性剂,增强线粒体,并与T1D和SLE组群的自体免疫活性下降有关。Urolithin A,一种通过PINK1/Parkin路径刺激线粒体的肠道-微生代谢物,正在接受与年龄有关的疾病的临床试验,并可能重新用于自体免疫疾病。Resveratrol和精子胺是正在调查的其他线粒体增生。

NAD+ 前体和元代干预

NAD+水平随年龄和慢性炎症而下降,损害线粒体功能和细胞能代谢. 与NAD+前体-尼古丁活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活

生活方式的修改

常规的有氧运动和卡路里限制刺激了线粒体生物起源和线粒体,改善了总体线粒体健康,运动改善了免疫细胞的线粒体功能并减少了RA和狼疮患者的系统炎症,间歇性禁食和克通生饮食可以增强线粒体代谢的灵活性并可能增强免疫抑制疗法,运动还可以减少mtDNA释放到循环中,并增强骨骼肌的抗氧化能力,提供系统效益来补充药理方法.

新出现的治疗人员

线粒体移植处于早期实验阶段:将健康的线粒体移植到受损细胞中,恢复功能并减少动物模型中的炎症,尽管免疫力和分娩障碍仍然很大. 正在探索调节线粒体裂变和聚变动力的分子——例如Mdivi-1针对Drp1的分子——以恢复线粒体网络完整性的能力. 使用细胞穿孔活泼剂定向地输送线粒体蛋白是治疗发展的另一个创新途径.

未来的研究方向和临床影响

  • 密托琴氏遗传学和个性化医学: 大规模基因组研究,确定mtDNA变体和核编码的线粒体基因多态化可以使个性化的治疗方法成为可能. 米托琴氏管(Mitochondrial phollogle)可能会影响疾病易感性和药物反应,使临床医生可以根据遗传背景量身定制治疗方法.
  • 生物标记器的开发:循环mtDNA,线粒体蛋白如细胞色素c和TFAM等,以及包括乳酸和苏奇克酸盐在内的代谢中间体可作为疾病活性和治疗反应的生物标记. Oxidized mtDNA是监测疾病进展的极有希望的候选物.
  • 密托克龙德利移植:[ 克服出产和免疫挑战可以使治疗严重自体免疫疾病发生革命性变化,但在临床翻译可行前需要严格的安全研究.
  • 组合疗法: 将线粒体目标剂与生物、JAK抑制剂和皮质类固醇等标准免疫剂结合起来,可以产生协同效益。 试验元素或NAC与常规疗法一起试验,并显示出令人鼓舞的结果。

进一步读取:[] 自然免疫学评论——免疫力学控制;];[FLT:]] 免疫力学——免疫力学系统Lupus Erythematosus ;;;;[PMC——自体疾病治疗的免疫力学动力学;;科学DIMP]。