糖尿病影响着全世界数亿人,造成日常血糖监测和胰岛素管理等难以承受的负担。 尽管胰岛素类似物和输血装置有所进步,但实现严格的甘油控制而不经常出现低血糖症仍然是一个艰巨的挑战。 纳米技术最近的突破提供了一个范式转变:智能、胰岛素反应药物提供系统,它们自动释放出与血糖水平相适应的胰岛素。 这些纳米材料平台旨在复制胰岛素的内源反馈循环,有可能将糖尿病管理转变为更精确、更不侵扰的治疗。

糖尿病的负担与创新的需要

1型糖尿病和许多2型糖尿病患者需要外出胰岛素来控制高血糖体。 护理标准——多日注射或连续地下皮胰岛素输入——是有效的,但并不完善。患者必须不断根据碳水化合物摄入、活性、压力等情况校准胰岛素剂量,但即使是最警惕的监测也无法消除危险的挥发。 在 柳叶刀 上发表的一项研究估计,2015年糖尿病的全球经济负担超过1.3万亿美元,其中很大一部分是由于低血压控制引起的并发症。 特别是,高血糖体病仍然是一个令人恐惧的副作用,导致认知障碍、癫痫甚至死亡。 只有在必要的时候,而且正确数量上,一个能够释放胰岛素的系统的需求是十分迫切的。

传统的胰岛素配方通过泵作为注射出血或连续的玄武素率来施用。 胰岛素泵与连续的葡萄糖监测器配对,结果有所改善,但它们仍然需要用户干预,并容易发生感官错误或输液场故障。 一个完全自主的系统,在没有人工取药的情况下感知出葡萄糖并释放出胰岛素,将大大减轻病人的负担并增强安全性。纳米材料具有独特的设计能力,可以进行响应,为这种自动化解决方案提供技术基础。

药物生产中的纳米材料基础

纳米材料是至少1至100纳米的一维结构。 在这个规模下,材料显示出新的特性 — — 地表面积与体积之比高、可捕取地表化学和量子效应,使它们对生物医学应用特别有用。 在药物运送中,纳米粒子可以封装治疗剂,防止其过早地降解,并控制其释放,或针对具体的刺激。

胰岛素投放中常用的纳米材料包括:

  • 聚氨酯纳米粒子--多(乳-同-甘酸)(PLGA),芝藤花和多(乙烯甘醇)(PEG)等生物可降解聚合物,能封装胰岛素并被通过扩散或聚合物侵蚀释放出.
  • 脂脂- 磷脂双层活化物,既能携带水生和疏水药物,包括胰岛素,又能被表面用葡萄糖敏感胶脂脂质的胶脂质进行调制.
  • 中性硅纳米粒子[ –多孔无机粒子,装载能力高;其孔孔可被高糖所打开的糖能反应的"门卫"所盖.
  • Hydrogels – 相接聚合物网络会膨胀或收缩以响应环境提示;糖反应的活性液化胶可以将葡萄糖氧化物或苯硼酸杂质相接.
  • 金纳米粒子[]-作为载体或光热放出触发器使用,虽然在胰岛素系统中它们往往被与葡萄糖敏感分子相功能化.

纳米材料的选择取决于所期望的释放特征、生物相容性、管理途径以及所采用的特定葡萄糖感应机制。 设计良好的纳米载体必须保护胰岛素免受胃酸(如果是口服的话)或皮下组织中蛋白质酶的伤害,同时允许在葡萄糖含量上升时迅速释放。

智能胰岛素反应系统的设计原则

智能胰岛素输送系统的核心是感知葡萄糖的能力,并将信号转化为胰岛素的成比例释放。 这需要将葡萄糖感知元素与纳米载体结合,在葡萄糖捆绑后进行结构或化学变化。 设计必须坚固,可逆,并足够快地防止高血糖,而不会过度射入低血糖中。

葡萄糖感应机制

葡萄糖感知法有两大类,分别是纳米材料系统:酶感知法和无酶感知法.

酶感应器

葡萄糖氧化酶(GOx)是最常见的被使用的酶. GOx催化了葡萄糖被氧化为葡萄糖酸,产生过氧化氢并降低局部pH. 这种pH滴能被用来触发pH反应纳米载体的胰岛素释放. 例如,含有GOx和胰岛素的水凝胶会因pH值低而膨胀或降解,释放出药物. 挑战在于GOx消耗氧气,在某些组织中可能会限制,而过氧化氢副产物如果不中和,则会有毒. 研究人员正在探索将催化酶共同封住以分解过氧化氢,减轻氧化应力.

非酶感应器

苯基溴酸及其衍生物在葡萄糖分子中可逆地与二醇组结合。 结合后,PBA会负电荷,引起水凝胶肿胀或聚合物复合物分解。这种机制是氧独立,不会产生有毒副产品,对长期植入具有吸引力。另一种非酶方法使用甘糖结合蛋白,如Concanavalin A, 甘糖结合后可发生相容变化,释放出衍生出表面的胰岛素。然而,Concanavalin A具有免疫性,限制了其临床用途。 以PBA为基础的系统今天的研究较为广泛。

胰岛素封装纳米卡瑞尔建筑

葡萄糖感应元素必须与稳定地存放胰岛素的载体相配合。

  • 糖反应液凝胶[ – 这些三维聚合物网络包含GOx或PBA。 在高葡萄糖时,凝胶肿胀(如果使用配子聚合物的话)或会降解,释放胰岛素。 一个优雅的设计是使用含GOx,克塔莱克和胰岛素的水凝胶;pH的下降会导致矿团质子化,击退链并扩展网络。 这些可被配成可注射的仓库或微需求补丁。
  • 聚糖(polymers) – 由两栖块相交体制成的圆柱形球体. 膜可以通过将PBA-改性分块相接而使葡萄糖敏感. 葡萄糖粘合后,膜会变得通透,释放出胰岛素. 聚糖能提供高负荷能力并被工程用于慢放或脉冲放出.
  • 有守门人的无机纳米粒子 — — 中高管硅基纳米粒子被胰岛素所装载,而它们的孔被PBA-改性糖复合体或酶-亚质守门人等糖激反应“盖”所阻塞。 在高糖中,顶端脱粒,允许胰岛素扩散出。 这提供了强烈的“脱”状态并最大限度地减少出漏。
  • 胰岛素负载微小需要 — — 由可被压入皮肤的可生物相容聚合物所制成的微小针(数百个微米长)阵列。 当装入糖反应水凝胶或纳米粒子时,它们会提供无痛、可转质的投放。 多个研究小组已经证明,含有胰岛素和Gox的微小需要补丁可以释放出胰岛素,以应对糖尿病小鼠的高血糖。

反馈控制释放 Kinetics

理想的智能系统显示,葡萄糖超过阈值(如:200毫克/德克)时会迅速释放,而葡萄糖正常时会迅速关闭(如:低于120毫克/德克)。 要做到这一点,就需要仔细调整传感器的反应时间和载体释放动力学。 许多当前系统的时间滞后到15-30分钟,这可以用于玄武岩控制,但对于餐后时间的猛增可能太慢。 研究人员正在探索一些策略,如使用更小的纳米粒子(更快速地扩散 ) , 每个约束地点加入多个葡萄糖分子(amplization),以及将传感器直接通过酶级联进行胰岛释放。

一项显著的创新是“注射与反应”系统,纳米载体预装胰岛素并作为皮下仓库管理。 该仓库充当人工胰腺:当葡萄糖升起时,胰岛素释放;当葡萄糖倒下时,释放停止。 原则上,单次注射可以提供数日甚至数周的甘油控制,大大地减轻了注射负担。 对啮齿动物的临床研究表明,这种仓库可以单次注射维持10天的规范血症。

常规治疗的关键优势

以纳米材料为基础的智能胰岛素系统比传统注射和泵提供了若干潜在优势:

  • 高血糖治疗法(GLT:0) — — 胰岛素只有在高血糖时才会释放,从而降低低血糖的风险。 这是最具变革性的好处,因为对低血糖的恐惧限制了许多患者的胰岛素治疗。
  • 被降低的注射频率 – 长效弹库可以每隔几天或几周一次以一次注射来取代多发日射,提高坚持率和生活质量.
  • 改进的药用动力学 – 纳诺卡里尔保护胰岛素免受酶降解并可以增强吸收,导致血液水平更可预见和一致.
  • 消除用户出错[] – 自动放出可以消除患者根据碳水化合物计数,活性,胰岛素敏感度来计算剂量的需要,这对认知有缺陷的个人或儿童特别有帮助.
  • 组合疗法的机能 — 同一平台可以共同交付克卢卡贡或其他反调控激素来进一步降低低血糖风险,或者提供抗炎药物等额外剂来提高β-细胞功能.

尽管有这些优势,但从长凳到床边的过渡需要克服重大障碍,下文将讨论这一点。

目前的研究与有希望的候选人

全世界许多研究团体正在积极开发糖反应纳米载体,一些最先进的系统处于临床前和临床早期阶段。

在Vivo对动物模型的研究

其中一个突出的例子来自麻省理工学院的丹尼尔·安德森博士的实验室,他利用一个装有胰岛素和糖激素的微小素阵列开发出一个“智能胰岛素补丁 ” 。 在2015年的一次研究中,“PNAS ” , “补丁”使糖尿病小鼠的血糖正常化,每次应用后长达9小时,对葡萄糖挑战反应迅速。 最近,北卡罗莱纳大学的一个团队创建了含有糖激纳米菌的液凝胶,在一次注射后在小鼠体内维持了10天的常态糖激素血糖素血糖。 这些结果突出了长期作用、反应性系统的可行性。

另一种创新方法使用金纳米粒子与葡萄糖氧化物和胰岛素相配合。 当葡萄糖出现时,GOx产生出葡萄糖酸,降低pH并导致金纳米粒子聚集,从表面释放出胰岛素。 这种“无糖-鼠标”系统已经在糖尿病大鼠身上测试,并显示可以减少血糖,而不会引起低血糖。

临床翻译工作

几个公司正在将纳米材料胰岛素系统向人类试验推进。 例如,a 第一阶段对糖激胰岛素制剂(MK-2640)的试验是由Merck[进行的,尽管由于未足够快的发作而最终停止了试验。然而,使用改进聚合物化学的较新的制剂正在研制中。另一个启动点 SmartInsulin, 报告在水相凝胶仓库中取得了临床上的成功,该仓库对猪体内的克糖含量作出了反应。 人类试验预计在今后几年内进行。

微需求补丁也进入了其他药物的临床测试,胰岛素加载版本正在评估中. 最近在 Nature Biomedical Engine [[FLT: 1] 的研究中描述了一个溶解的微需求补丁,其中含有糖反应纳米粒子,以小猪笼草模型按比例释放出胰岛素. 技术现在正在被扩展用于第一阶段的试验.

临床收养道路上的挑战

尽管取得了令人乐观的成果,但仍需有好几项障碍才能批准这些系统广泛使用。

  • 生物相容性和长期安全性[ — — 许多纳米材料,特别是无机材料,可以在组织中积累并引发慢性炎症。 PLGA 等可生物降解聚合物一般是安全的,但其降解产物(乳酸和甘酸)可导致局部pH值的变化。 需要严格测试致癌性、免疫性和器官毒性。
  • 免疫反应 – 从真菌得到的葡萄糖氧化物是免疫活性. 封装或突变以减少免疫活性是重复使用所必需的,PBA等非酶系统避免了这个问题,但可能具有较低的灵敏度.
  • 对释放动力学的精确控制[ — — 即使是低葡萄糖,当前系统也往往有缓慢起发或显著的胰岛素"外溢". 漏出会导致低血糖,这违背了智能系统的目的。 工程学在不牺牲速度的情况下做出尖锐的阈值反应是一个重大技术挑战。
  • 制造可扩展性 — — 复制式合成大小一致、装入量和响应性均匀的纳米载体是困难的。 监管机构需要对这些参数进行严格控制,许多纳米材料只用小批量生产,供研究之用。
  • 长期稳定 — — 胰岛素是一种脆弱的蛋白质;它可以随时间而聚合或降解。 如果想成为长期作用的仓库,纳诺卡里尔人必须维持胰岛素的稳定数月到数年。 正在探索Lyophilization和排出物优化。
  • ” 监管路径 – 智能胰岛素系统是混合产品(药物+设备+可能生物),这让审批变得复杂了。 FDA发布了糖反应胰岛素的指南,但还没有批准产品。 公司必须进行广泛的临床试验,以证明与标准护理相关的安全和有效性。

未来方向

该领域正在迅速发展,一些新出现的趋势有望加快进展。

与连续的葡萄糖显示器和闭路算法结合。 虽然完全自主的纳米载体独立工作,但与电子CGM结合可以提供备份,并允许纳米载体敏感度的适应性调整。 例如,智能手机应用可以根据病人的日常活动来校正释放阈值。

双降解和可植入装置。 研究人员正在设计含有胰岛素和糖原活性膜的植入物。这些植入物可以每隔几个月更换一次。最近关于[ MIT智能胰岛素植入物[ 的工作使用液化胶来应对葡萄糖,释放出胰岛素从一个很小的内部储水层中释放出来。

个人纳米医学。 膳食时间、胰岛素敏感度和生活方式等特定患者因素可用于设计定制纳米货车。 比如,膳食后葡萄糖快速升起的人可能从快活配方中获益,而代谢速度较慢的人可能需要一个长活的仓库。 机器学习有助于优化聚合物成分。

与其他激素相融合. 双放出系统,共同交付胰岛素和克卢卡贡来应对低葡萄糖,可以进一步降低低血糖风险. 这种"双荷尔蒙"人工胰腺已经通过电子测试;纳米材料版本目前正在探索中.

口服送出. 一种糖激口服胰岛素,使用纳米粒子活取胃中,并释放出肠道胰岛素来应对糖吸收,是一个令人心动的目标. 多个团体正在研究当糖浓度升高时会打开的小肠中纳米颗粒的胶囊.

与此同时,材料科学的进步正在产生新的糖反应聚合物,反应时间更快,生物兼容性也更好。 纳米技术、合成生物学和人工智能的融合可能很快产生一种产品,该产品已经准备好进入黄金时间。

结论

以纳米材料为基础的智能、胰岛素反应药物输送系统代表了糖尿病管理的一种变革性方法。 这些平台模仿胰腺实时感知葡萄糖和释放胰岛素的能力,有望减轻注射负担,将低血糖降低到最低程度,并改善总体甘化控制。 尽管生物兼容性、释放动力学和制造等重大挑战依然存在,但研究步伐正在加快。 随着多个系统向临床试验迈进,一个每周甚至一个月一次的注射,自动适应身体需要的前景正在从科幻变为有形现实。 对于数亿糖尿病患者来说,现实还无法很快实现。