口服塞马格卢特药物在减少2型糖尿病胰岛素需求方面的作用

2型糖尿病(T2DM)是一种渐进代谢障碍,其特点是胰岛素抗药性并降低β细胞功能. 几十年来,治疗的标准轨迹从生活方式的改变和美成素转移到口服药剂无法维持发作目标时最终增加胰岛素疗法. 胰岛素仍然是一种高效的疗法,然而许多患者和临床医生寻求的替代品可以延后甚至消除注射需求. 口服克兰-类似受体-1(GLP-1)受体激动剂的引入代表了一种范式转变,其中口服的 ⁇ 素已经成为一种强大的选择,不仅能改善发作的甘化控制,而且能显示出在相当比例的患者中减少对胰岛素依赖的可能性.

本文探讨了口服麻黄素背后的机制,临床证据支持其在减少胰岛素需要方面的作用,其好处超越了糖分降低,以及将其纳入糖尿病管理计划的实际考虑.

理解口服硫化物:机制和制剂

塞马格卢特是人GLP-1激素的合成类同物,在葡萄糖顺位素活性酶中起关键作用. 服用后会与GLP-1受体结合,引发一连串效应:能增强胰腺β细胞中依赖糖的胰岛素分泌,抑制α细胞释放出葡萄糖,使胃空出慢,并会促进自心. 这些行动集体降低后发性糖分泌水平并快活地将葡萄糖分泌出,而不会单独使用时引起缺血.

开发口服配方的挑战在于GLP-1分子是被胃酶迅速降解并跨胃肠道黏液渗透性差的肽类,口服溶液用与吸收增强剂钠[]N-(8-[2-羟基苯基]氨基]相接的相接剂来克服这个障碍. SNAC增加了局部pH并便利了跨胃内膜的异聚物的跨细胞吸收. 结果是每天的口服片可以实现血浆的治疗等离子浓度,为可注射的GLP-1受体激动剂提供了替代品.

口服的分泌作用遵循了分步的乳化时间表:从每天3毫克开始30天,再增加到7毫克,如果需要额外的甘油控制,则增加到14毫克。 这种逐渐的升降有助于缓解肠胃副作用,这种副作用与GLP-1疗法很常见。

临床证据:口服静糖氨酸如何减少胰岛素需要

口服麻黄素证据的基石来自PIONEER临床试验方案,该方案由10 000多名病人组成,对包括已经使用玄武素胰岛素在内的各种T2DM人群中该药物进行了评估。

几个PIONEER试验直接涉及到了降低或推迟胰岛素启动的可能性。例如,在PIONEER 8 PIONEER 8 和 PIONEER 9 都表明,在现有胰岛素疗法中添加口服的去除蛋白质素不仅改善了HbA1c,而且使许多患者得以降低其每日胰岛素剂量。在PIONEER 8中,随机化为口服的胰岛素(含或无甲状素)上的病人在HbA1c比安慰剂大为减少,而在52周的研究期内,白素组实际上减少了日均胰岛素剂量。

更令人信服的是,在治疗算法中,口服去甲酸盐的试验证据。 在[PIONEER 2中,单靠美素素控制不足的病人要么是口服去甲酸盐(最高可达14毫克),要么是安培活化剂。 在52周后,HbA1c的还原(约1.3%,对安培活化剂0.9 % ) 和体重损失都比口服去甲酸盐更好。 更重要的是,胰岛素治疗在塞玛利酒臂中的需求要低得多,这凸显出其防止胰岛素需求发展的能力。

对PIONEER计划的汇总分析进一步强化了这些结论:在试验期间,口服胰岛素患者的比例一直低于安慰剂或活性参照物患者。 在整个多项研究中,口服胰岛素患者的 " 强 > 70-80+/强 > 实现了HbA1c的<7%,而不需要胰岛素强化,控制组的这一比例约为40-50%。

PIONEER 方案的关键数据点

  • HbA1c还原:口服活化酶14 mg将HbA1c减少1.0%至1.5%,这取决于基线值和背景治疗.
  • 重量损失: 观察到平均重量减少3-5公斤,一些子组最多可达8公斤.
  • 胰岛素剂量减少: 在已经服用玄武素胰岛素的患者中,增加口服的血浆可以使日用胰岛素剂量减少10-15%,同时保持或改进了甘油控制.
  • 胰岛素起效延迟: 起效胰岛素的危险比相较于西塔克利平或安慰剂,口服的活性麻黄素大约为0.50–0.70.

这些结果明确证明口服的分泌酶不仅可以改善结果,而且可以改变糖尿病治疗的轨迹,使其摆脱胰岛素依赖。

控制体温之外的益处:体重、心血管安全和伪麦病

减少胰岛素需求不仅仅是一种方便,它与几个下游好处有关。 胰岛素疗法往往伴随着体重增高、活性保持和低血糖风险增加 — — 特别是在使用强化药剂时。 口服的硫化物在上述各个方面都提供了有利的副作用。

体重损失: 与促进脂质生成和体重增高的胰岛素不同,口服的分泌素通过延迟胃空和中枢胃抑制而诱发了显著体重损失,这在T2DM中特别有价值,因为超重会加剧胰岛素抗药性. 持续的体重损失还有助于更好的长期心血管收效.

低血糖风险: 因为去甲酸盐的胰氨酸效应是葡萄糖依赖的-只有在血糖升高时才会增强胰岛素分泌——低血糖的风险非常低。 在试验中,口服性血糖严重低血糖率与安慰剂(每病人年大约0.1-0.2起事件)相似,并且明显低于磺酰素或胰岛素。

心血管结果:口服的分泌物已显示出心血管安全性. PIONEER 6心血管结果试验中,口服的分泌物已满足了重大心血管不良事件的非分泌量,并显示出心血管死亡减少的趋势(HR 049,95% CI 0.27-0.92),虽然试验没有为优越性提供动力,但发现的结果与注射性分泌物的心血管好处(SSPINT-6)。

这些好处集体意味着,对于许多病人来说,口服的去甲氨酸可以延后或取代胰岛素,同时提高体重水平并降低低血糖风险——这是三重优势。

患者选择:口服西甲酰胺对谁最有利?

决定是否使用口服的分泌素来减少胰岛素的需求需要谨慎的患者选择,该药物不适宜每个人,它在治疗算法中的作用也在不断演化.

可能领取养恤金的候选人

  • 患有早期T2DM单对美素控制不足或多用一口服剂的患者,及早开始GLP-1受体激动剂可能会保留β-细胞功能并延迟胰岛素需求.
  • 患有低至中剂量的玄武素胰岛素的患者,他们正在挣扎于体重增高或反复出现低血糖症. 添加口服的去甲酸盐通常可以使胰岛素剂量减少甚至停止.
  • 患者表达强烈的偏好口腔治疗 而不是注射。 方便可以提高坚持率,这直接关系到更好的结果。
  • 具有]肥胖或超重[,需要甘油控制和减重作为其管理的一部分的个人.

考虑和矛盾

  • 口服的分泌物在有]中个人或家庭病史的患者或患有多分泌性内分泌性Neoplasia综合征2型的患者中是无效的。
  • 使用该药物时应谨慎,以防出现]胰腺炎的病史,尽管绝对风险仍然很低。
  • 胃肠道副作用(恶心、呕吐、腹泻)在乳房化过程中很常见,但通常会随时间而减少。 乳房化缓慢和剂量调整有助于管理这些症状。
  • 肾功能必须被监测;在严重肾功能障碍(eGFR < 15 mL/min)中不推荐口服去氨酸,但在中度损伤中可谨慎使用.
  • 口服的活性化石在胃中被吸收,所以在醒来时必须先被取入空腹上,水量不超过4 oz (120 mL). 病人必须等至少30分钟才能吃喝其他东西,这种严格的要求对有些人来说可能是一个障碍.

口服 Semaglutide vs. 可注射GLP-1受体激动剂

鉴于注射式GLP-1受体激动剂(如:百草枯、可注射的去甲酸盐、杜拉格鲁特)已经存在多年,并且也减少了胰岛素的需求,因此,可以公平地问一下为什么口服去甲酸盐值得特别关注,答案主要在于患者的接受和坚持[。

许多不愿开始注射疗法的患者愿意每天服用一粒药丸。 这可以转化为更早开始GLP-1疗法和更好的长期效果。 PIONEER方案(例如PIONEER 4将口服的去甲酸盐与可注射的利格卢特酸作比较)中的头到头研究显示口服的去甲酸盐的HbA1c减少量类似或稍大,尽管在高剂量(1.0毫克周)注射可注射的去甲酸盐在总体上仍然是GLP-1的药剂。 然而,口服途径的方便性以及它是第一个和唯一的口服GLP-1受体激动剂,使其成为糖尿病军备馆中独一无二的工具。

此外,口服的固氨酸具有每天一次服用的优点,无需注射的同位素所需的制冷和注射物流。 这可能会提高坚持率,因为慢性病的坚持率是众所周知的低的。 现实世界的数据表明口服固氨酸在6个月中的持久性约为60-70 % , 相当于或优于注射的GLP-1。

将口服六氯丁二烯纳入目前的治疗算法

主要糖尿病指南迅速将口服固氨酸纳入了他们的建议中。美国糖尿病协会(ADA)医疗标准现在建议将GLP-1受体激动剂,包括口服固氨酸,作为元素后的一线注射方案[,特别是在心血管疾病、高风险心血管指标或慢性肾病患者中。美国临床内分泌学协会[(AACE)鉴于其多方面的好处,将GLP-1激动剂作为首选的二线或三线剂。

与减少胰岛素需要有关的具体指导:

  • 对于在美素素+SGLT2抑制剂上未实现甘化靶的T2DM患者,在巴甲酸胰岛素前应考虑GLP-1受体激动剂(口服或可注射).
  • 对于已经处于玄武素胰岛素控制不足的患者, 添加GLP-1受体激动剂比强化胰岛素治疗[(即转向玄武素-玻鲁斯疗法)更受青睐,因为它提供可比较的功效,重量增量更小,低血症风险也更低.
  • 口服的分泌法是患者降低可注射GLP-1的合理选择,允许他们仍然从机能中得益.

“后遗症”的概念也支持早期使用:糖尿病早期实现的更好的葡萄糖控制可能对于微血管并发症有持久的好处,独立于后遗症控制。 通过早期使用口服分泌素并减少胰岛素需求,临床医生可以帮助保存β细胞功能并改变疾病的自然历史。

为了进一步阅读,美国糖尿病协会的药物管理网页提供了对现有疗法的清晰概述,完整的PIONEER 6结果Diabetes Care. PIONEER 9试验在"新英格兰医学杂志"上发表详细介绍了巴氏胰岛素上的患者疗效.

未来方向和限制

虽然口服的活化石是向前迈出的一大步,但它并不是万能药。

  • 成本: 作为一种名牌药物,口服的去甲酸 ⁇ 比美因霉素,磺酰素,或胰岛素要贵得多. 保险的覆盖范围和病人配方的限制可以限制获得.
  • 肠道可耐性:[ 20-30%的患者在最初几周内会出现恶心。 尽管这往往很短暂,但会导致早期停诊。
  • 立方管要求:[ 禁用窗口和限制取水可能不方便,与更灵活的剂量药相比,可能会减少现实环境中的坚持.
  • 关于β细胞保存的有限长期数据: 虽然代位标记建议保存,但仍需有直接证据证明口服的被氨酸能持久地阻止疾病的发展。 PIONEER和其他研究的持续后续可能会澄清这一点。
  • 并非所有患者: 如上所述,肾功能严重受损、严重胃病或对GLP-1类同物的禁用不能使用这种药物。

未来的研究可能侧重于配体(如一粒药中用SGLT2抑制剂的去甲酸化),活性更久的口服GLP-1和口服去甲酸化在先入为主。 与此同时,现有的证据已经支持口服去甲酸化在减少使用T2DM的广大成年人胰岛素需求方面发挥有力作用。

结论

2型糖尿病管理已经进入了胰岛素不再成为不可避免的最后一步的新时代. 口服的血浆素是第一个口服GLP-1受体激动剂,通过严格的临床试验证明它能够有效降低HbA1c,促进体重下降,降低低血糖风险,以及最重要的是延迟或减少胰岛素疗法的需求. 其独特的口服制剂解决了GLP-1使用的重大障碍,使得它成为了更愿意避免注射的患者的吸引力选择.

临床医生在正确的时间将口服的分泌物加入治疗算法,无论是作为元素的加成物、作为即将成形的口服药的替代物,还是作为玄武素胰岛素的辅生物,可以给病人提供一条途径,最大限度地减轻胰岛素负担,同时最大限度地增加甘油和心肌素的效益。 随着这种药剂的使用经验的增多和成本障碍的解决,口服的分泌物已准备好成为减少胰岛素依赖性、改善生活在2型糖尿病的数百万人的生活质量的基石。