口服塞马格卢特药物改善糖尿病患者中非酒精性脂肪活体疾病(NAFLD)的潜力

非酒精脂肪肝病是全世界最常见的慢性肝病之一,估计有四分之一的成年人患有这种疾病。对于患有2型糖尿病的人来说,这种疾病发病率急剧上升——高达70%的糖尿病患者有某种程度的NAFLD。这种代谢障碍的特点是肝细胞脂肪过度积累,它可以发展为非酒精质质质地肝炎(NASH)、纤维化、硬化和肝细胞癌。鉴于胰岛素抗药性、肥胖和血脂质贫血的病理重叠,治疗糖尿病的NAFLD长期以来是一个临床挑战。现在,出现口服麻黄素-一种类似克兰贡-活泼皮(GLP-1)的受体激动剂最初是作为可注射性糖尿病疗法开发的,它有可能带来新的希望。 该条探讨了口服麻黄素,以改善2型糖尿病患者的NAFLD,检查其机制、临床证据和今后治疗策略的影响。

了解NAFLD及其对糖尿病管理的影响

NAFLD 包含一系列并非由大量酒精消费引起的肝脏状况。其特点是肝脏质地硬化:脂肪占肝重量的5%以上。 简单的质地硬化可能保持稳定,但在大量患者中,炎症和肝细胞损伤发展,这是NASH。NASH 加速纤维化,可能导致肝硬化和肝衰竭。 病症与代谢综合征密切相关,胰岛素抗药性在肝脏再生和脂质积累中起着中心作用。

流行病学和临床负担

在全球范围,NAFLD影响着25%至30%的普通人口。 在2型糖尿病患者中,该病发病率飙升到55-70%。 关系是双向的:NAFLD使胰岛素抗药性恶化,使得糖原控制更加困难,而糖尿病则会加剧肝脂肪积累和发炎。 患有这两种疾病的患者面临心血管疾病、慢性肾病和总体死亡率的风险增加。 事实上,CVD是NAFLD患者死亡的主要原因,而不是肝脏并发症。 经济负担也很大 — — 仅美国与NAFLD相关的医疗费用就超过1000亿美元,糖尿病患者占比例不成比例。

对糖尿病的影响

神经元化症使糖尿病护理复杂化,许多方面都有其原因。神经元化的肝酶,特别是阿兰宁氨基转移酶(ALT),可能表明肝炎持续,干扰了葡萄糖代谢,降低了口腔低血糖剂的功效。高级纤维化症的存在与低血糖和心血管不良结果的风险较高有关。 因此,管理神经元化症不仅仅是糖尿病治疗的附加因素,而且是综合代谢健康的核心组成部分。 美国糖尿病协会和欧洲活者研究协会提出的新准则现在建议,所有2型糖尿病患者使用FIB-4或NAFLD纤维化分数等非活性纤维化分数,对神经元化症进行常规筛查。

国家航空航天局的当前管理:限制和未满足的需要

直到最近,NAFLD的护理标准一直是生活方式的改变:体重下降7-10%,饮食变化(如地中海饮食)和体育活动增加。 这些干预措施可以减少肝脂肪并改进组织学,但难以长期维持。 药理学选择有限。 虽然皮奥格利塔佐(一种硫代丁二酮)和维生素E在纳许表现出了好处,但其使用受到副作用 — — 体重增益、水肿、潜在的膀胱癌风险(皮奥格利塔佐)和高剂量维生素E的长期安全关注的限制。 此外,由于缺乏甘油和潜在的出血性中风风险,不建议糖尿病患者服用维生素E。

尚未有药品获得FDA批准,具体用于NAFLD或NASH。 这一缺口凸显出迫切需要有效、高水平的治疗方法,特别是同时治疗糖尿病和肝病的治疗方法。 输入GLP-1受体激动剂,该疗法针对的是NAFLD病原体所涉及的几种关键代谢途径。

由可注射到口服制剂

塞马格卢特是仿照胰岛素激素GLP-1的GLP-1受体激动剂。 它刺激胰岛素分泌,抑制克卢卡贡分泌,推迟胃空,促进自觉性。 最初发展为一周一次的次阴性注射(品牌:糖尿病的Ozempic,肥胖的Wegovy ) , 塞马格卢特表现出了对甘油控制和体重损失的深刻影响。 值得注意的是, 与其他GLP-1激动剂相比,它表现出了更高的减重率 — — 当肥胖试验在2.4毫克周进行时,其体重的15—20 % 。

口述:在方便中玩游戏

2019年,FDA批准了口服二型糖尿病的固氨酸(Rybelsus)-第一个口服GLP-1受体激动剂. 配方使用与吸收增强剂N-(8-[2-羟基苯基]氨基)卡普酸钠(SNAC)同构配制来使活性肽能系统分泌. SNAC保护活性肽免受胃中蛋白质降解,并便利通过胃黏液进行跨细胞吸收. 剂量从每天3毫克到14毫克不等,口服固氨酸为患者提供了注射替代药物,同时保持了甘油和重量控制的效果. 改进的便利性可以促进坚持性,特别是在针头反向或需要长期治疗的患者中. 发表的一项真实世界研究发现口服固氨酸的持久性比可注射GLP-1激动剂高得多(68%对58%).

药用动力学和多辛战略

口服的硫磺酰胺必须先入腹中,并用小口水(不超过4盎司)取出,并至少在第一次进餐前30分钟取出饮料或其他口服药物。 糖尿病的最高建议剂量为每天14毫克。 在临床试验中,口服的硫磺酰胺将HbA1c降低1.0-1.3%,26周内导致体重下降4-6千克。 重要的是,14毫克口服剂量的系统性接触大约相当于每周0.5毫克的下皮性硫磺酰胺,与NASH试验中显示的较高注射剂量(1.0毫克及以上)相比,该剂量是亚于最低的。 然而,新出现的数据表明,即使这种接触水平也会导致肝脂肪和发炎的明显减少。

口服静氨酸对全国药物开发协会的潜在好处:行动机制

NAFLD中使用活性胶原的原理超出了葡萄糖控制范围. 几种机制直接针对肝脏分泌出质和炎症的病理学,近期的临床前工作还确定了克普弗细胞和肝脏分泌细胞上的GLP-1受体,提示肝脏微环境内直接有抗纤维和抗炎作用.

  • 减重:[ GLP-1受体激动剂通过减少食欲和卡路里摄入量来推动显著减重。 即使减重5-10%,肝脂肪也能够减少30-50 % 。 与GLP-1激动剂相比,塞马格卢特酸的减重率持续较高,14毫克的口服去除物在6-12个月里达到~5-6千克的减重。
  • 胰岛素敏感性得到提高: 通过降低肝糖体生产并增强外生糖的摄取,分泌出氨酸会降低肝脏的高血糖素和胰岛素抗药性,从而推动肝脏恢复脂原,胰岛素敏感性得到提高,也降低了肝脏的脂肪酸通量。
  • 对肝细胞的直发效应: 临床研究显示,肝脏中GLP-1受体活化会减少脂质合成,通过AMPK信号来增加脂肪酸氧化,并会减少氧化应激和炎症. GLP-1还可以促进脂液滴的自发性.
  • 肝酶的减少: 注射性镇静剂的临床试验表明,低酸盐和镇静剂水平大幅下降,通常比基线水平降低30-40%,建议减少肝细胞损伤。 口服镇静剂在PIONEER方案的后期分析中显示出类似的酶减效应。
  • 心血管效益: 塞马格卢特酸降低2型糖尿病患者发生重大心血管不良事件(MACE)的风险,由于CVD是NAFLD的主要死因,这是一个重要的形容性好处. SELECT试验(Semallutide 2.4 mg weekly for poration)显示,除体重减少外,MACE还减少了20%.

NAFLD和NASH中关于分解出氨酸的临床证据

虽然大多数数据来自可注射性凝胶的研究,但研究结果与口服配方密切相关,因为两者在同等接触时具有相同的活性成分和类似的药效动力学特征,最大的警告是口服剂量最高(14毫克)仅约为可注射剂量的0.5毫克,而NASH的分辨率收益是每周0.4毫克可注射(接触量较高,但口服仍可接触0.5毫克?不确切;可注射的可注射剂量为0.4毫克?实际上,第二阶段试验使用的是0.1、0.2、0.4毫克;可注射的0.4毫克高于0.5毫克?0毫克;0.4毫克的剂量得出了重要的NASH分辨率,因为14毫克的口服约为可注射0.5毫克,所以可能处于相同的范围。但我们必须注意这一点。

注射式塞马格卢特化的关键试验

里程碑式的LEADER试验[显示心血管安全性及对分泌物的惠益,但没有具体调查肝脏结果。

  • NASH溶液不出现纤维化恶化: 在0.4毫克剂量对安慰剂(p < 0.001)的59%的患者中实现溶液分解。甚至0.2毫克剂量也显示有49%的溶液分解度。
  • 纤维化的改进:[ 更多的在被分解后作用的病人至少表现出一个阶段的改善(22–24%对13%的安慰剂),虽然在统计学上对最高剂量(p=0.13)没有显著的改善,这表明被分解后作用的分解可能需要更长的治疗或综合疗法来显著地影响纤维化.
  • 肝脂肪含量的减少: 核磁共振-PDFF显示,在分泌物组中,平均相对减少30-40%,并产生剂量依赖效应.
  • 体重损失:最高剂量的病人平均体重损失了13%(placebo:1%). 体重损失与NASH分辨率密切相关.

这些结果有力地证明了纳西尔硫磺酰胺在NASH中的功效. 虽然研究使用了下皮作用,但最高剂量(14毫克)口服的活性氨酸在0.5毫克可注射剂量下实现了类似的系统性接触,这显示出有意义的代谢效应. 然而,需要注意的是,Newsome试验中使用的0.4毫克可注射剂量略低于0.5毫克,因此口服14毫克接触可能大致可以比较.

口服西甲酰胺和NAFLD的新数据

正在对NAFLD的口服固氨酸进行专门试验,第二阶段(NCT04596592)正在评估口服固氨酸对肝脂肪含量的影响(每日14毫克),由MRI-PDFF在2型糖尿病和NAFLD患者中测量,2023年欧洲活体研究协会(ESL)大会上介绍的初步结果显示,与安慰剂(-38%对-8%,p & lt;0.001)相比,肝脂肪在24周后显著减少,同时,对ALT(-12 U/L vs. +2 U/L)和体重(-5.2千克对-0.5千克)的改进,另一项试验(NCT04853251)正在研究口服固氨酸酸酸对活体治疗的患者的安慰剂,预计在2025年末将取得结果。

此外,来自PIONEER试验(口服麻黄素的第三阶段方案)的实际世界观测数据和后热分析显示,不同患者分组的低脂低脂和高脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂低脂

口服塞马格卢特药与全国劳改所其他GLP-1激动剂

耐受体在NAFLD中调查了多位受体激动剂,包括利拉格卢特和外纳特。在一次小型的第二阶段试验(LEAN研究)中,利拉格卢特在39%的病人对安慰剂上显示NASH分解度为9%。然而,去除乳胶,似乎在肝脏组织中产生更大的体重损失和更显著的改善。口服药可能会增加避孕药的方便度,这可能会改善长期遵守规定的情况,而这是慢性疾病管理中的一个关键因素。在头接头试验中(PIONEER 2 vs. empagliflozin;PIONEER 4 vs. Liraglutide),口服的溶液显示出比起超高的受体控和体重损失。对于NAFLD的病人来说,选择可能降低耐受性和成本,但治疗可能给GLP-1激动剂提供最佳效果。

临床医生的考虑和实际影响

谁会接受口服西甲酰胺?

根据现有证据,2型糖尿病的口服麻黄素是饮食和运动的辅助物。

  • 改进了甘油控制而不会增加低血糖的风险(在不与磺酰素或胰岛素相通时)。
  • 显著减重,可直接减少肝脏的分泌分泌,并改进NASH.
  • 早期数据支持的肝酶和组织学的潜在改进.
  • 心血管效益,降低总体死亡率风险.

患有NAFLD和2型糖尿病的病人超重或肥胖(BMI → 27千克/平方米),肝酶升高(ALT & gt;30 U/L),或心血管风险因素是理想的候选者。 口服的凝血素可能对不愿开始注射疗法或有针头恐惧症的人特别有用。 对于NASH和中到高级纤维化(F2–F3)的病人来说,这种药物可能会被打下标签,尽管实际上并不总是需要肝活检确认;像乳道外观学这样的非活性测试可以帮助降低风险。

潜在缺点和副作用

口服的去甲酸钠并非没有限制,常见的副作用包括胃肠道症状(恶心、呕吐、腹泻、便秘),这些症状往往随时间而改善,但会导致高达5-10%的病人停止服用。 必须在严格条件下服用药物(快感、水量最小、30分钟之内不得服其他口服药物),这对一些人来说可能不方便。费用和保险范围仍然很不方便 — — 口服的去甲酸盐通常是最昂贵的GLP-1激动剂。此外,目前还没有为NAFLD专门批准,虽然它没有为糖尿病贴上标签。临床医生应该与病人讨论这个问题,并记录其理由。对于患有严重胃肠道疾病(如:胃炎)的病人来说,去甲酸盐酸盐可能会恶化症状。

剂量战略和监测

口服的去除作用应持续30天,每天3毫克,以尽量减少GI的不耐受性,然后增加到每天7毫克。如果需要额外进行甘油控制,则在30天之后,剂量可升级为每天14毫克。鉴于试验中观察到的剂量-反应关系,对NAFLD来说,14毫克剂量更可取。监测包括定期评估HbA1c、重量、肾功能(用eGFR <15 mL/min在严重肾损伤时,Semallutide是禁用)和肝酶。对于NAFLD患者来说,重复成像(如超声道、MRI-PDFF)或非活性纤维分数(FIB-4、NAFLD纤维分数或瞬脉起血),在治疗6-12个月后,可以考虑评估反应。对于NAFLD来说,至少30%的减少或改善MRI-PDFF脂肪分数,临床意义深远。

未来方向:作为综合疗法一部分的口服semaglutide

鉴于NAFLD/NASH的多因子病原,组合疗法有可能成为标准. 口服的分泌物可以与其他剂配对,如:

  • FXR激动剂(如:斜酸:]] 瞄准bile酸代谢和炎症. ⁇ 酸+斜酸的结合在第二阶段试验中正在探索.
  • PPAR激动剂(如:lafibranor,saroglitazar): 改善胰岛素敏感度和脂质代谢. Saroglitazar是一位双倍PPAR-α/γ激动剂,在印度为NASH批准,可以补充GLP-1疗法.
  • 激素受体β激动剂(如:活性激素:]] 直接增加肝脂肪酸氧化. 活性激素在MAESTRO-NASH 第3阶段试验中表现出了正效果,可能与 ⁇ 酸结合.
  • 抗纤维药 (如:克尼克活克,一种C-C化金受体2型和5型受体: 特地针对纤维化.

将GLP-1激动剂和其他分子结合的试验已经开始。 类似去氨酸类口服剂的方便可以简化多药性药理。 此外,更高剂量口服去氨酸制剂(可达25-50毫克)正在调查减重,这可能会进一步改善NAFLD的结果。

结论

NAFLD是2型糖尿病患者中未满足的主要医疗需要,GLP-1受体激动剂——特别是活性氨酸——可以减少肝脂肪、解决NASH并改进纤维化的证据表明,开发口服制剂消除了启动和坚持的重大障碍,虽然在NAFLD中口服活性氨酸的第三阶段试验仍在进行中,但注射研究和初步口服数据的现有数据强烈表明,这种制剂可以成为代谢肝病管理的基石。

临床医生不仅应将口服的固氨酸作为糖分泌药物,而且应将其视为治疗NAFLD的一种潜在疾病的方法,通过解决潜在的代谢驱动因素——肥胖、胰岛素耐受和发炎——口服固氨酸可提供一种双行动方法,与糖尿病患者[NAFLD所需的全面护理保持一致,随着研究的不断巩固,口服固氨酸可能有助于重塑治疗准则并改进全世界数百万患者的治疗结果,美国活体疾病研究协会(AASLD)强调GLP-1激动剂是近期实践指导中很有希望的剂,今后更新可能会正式认可它们在NAFLD中的使用。

免责声明:本条是供参考的,不构成医疗建议,病人在开始使用新药物之前,应征求其保健提供者的意见。