糖尿病药理治疗的演变

过去20年来,2型糖尿病的管理发生了显著的变化,过去几乎完全依靠生活方式的改变和少数口服药剂,现在包括一系列针对多种生理途径的尖端注射疗法,其中最显著的进展是发展出类似克氏素-1(GLP-1)受体激动剂,不仅显示出强力的甘油控制,而且显示出巨大的心血管和肾脏效益,直到最近,所有克氏素-1受体激动剂都要求下皮注射,这是限制许多病人吸收的障碍,引入口服中最早和唯一的克氏素受体激动剂,是治疗范式中潜在的缺陷点,这一条探讨了口服克氏素如何影响未来的糖尿病治疗准则,探索其机制、临床证据、实际优势和所存在的挑战。

口服西马格卢特是什么东西?

口服分泌素是人类GLP-1的合成类同物,是针对营养摄入分泌的肠道激素。口服分泌素与可注射的同物一样,口服分泌素与GLP-1受体相接并活化,导致葡萄糖依赖胰岛素分泌,抑制葡萄糖分泌,推迟胃空出,并增强心跳。这些综合行动会降低禁食和后血分泌分泌分泌的血分泌水平并促成适度的体重损失。口服药剂克服了巨大的药理障碍:口服GLP-1本身就是一种通常会由胃中消化酶降解的肽。为规避这种口服分泌素与吸收增强钠 N-(8-[2-羟基苯基]氨基氨基酸(SNAC)相接合而促进肠胃粘液的跨细胞吸收。推荐剂量为3毫克,一旦按单体和单体反应,每日可调和保持7毫克。

口服沉淀剂于2019年9月获得美国食品药品管理局(FDA)的初步监管批准,随后获得欧洲药品署和其他全球卫生当局的批准,它被指为饮食和锻炼的副作用,以改善2型糖尿病成年人的甘油控制,以及某些人群的慢性体重管理. 口服GLP-1受体激动剂的提供解决了针道逆位,注射技术有困难,或面临可注射治疗的文化或后勤障碍等患者的紧急未满足需要.

GLP-1受体激动剂类:可注射剂 Versus Orver

注射GLP-1受体激动剂 — — 如快活素、百合氨酸、杜拉格卢特和一周一次的去氨酸等 — — 已经成为糖尿病管理的基石,特别是在心血管疾病、慢性肾病或肥胖患者中。 众多里程碑式试验确定了其将HbA1c降低约1.0-1.5个百分点、将体重降低3-6千克并降低重大不良心血管事件的效果。 然而,尽管有这些好处,现实世界的利用率仍然低于最佳。 估计表明只有5-15%的合格患者在诊断后第一年开始注射GLP-1疗法。 不开始或停止治疗的常见原因包括注射焦虑、针型恐惧症、储存和准备不便捷,以及持续与行政部门有关的不适。

口服的分泌素可以消除这些注射相关障碍,同时保留该类药物的动力学作用。 PIONEER临床试验方案 — — 一系列第3a和3b阶段研究 — — 将口服的分泌素与安慰剂、其他口服剂(empaglifozin, sitagliptin)和可注射的GLP-1受体激动剂(liglutide)直接相提并论。 在这些研究中,口服的分泌素14毫克持续将HbA1c降低1.0–1.5 % , 并实现了体重的减速3–5千克,其结果大致可以与可注射的分泌素和GLP-1受体激动剂相比。 特别是,胃肠道副作用 — — 主要是恶心、呕吐和腹泻 — — 发生在与可注射制剂相类似的频率上,这表明耐受性与药物分子本身有关,而不是管理途径有关。

临床功效和安全:证据基础

遗传控制和体重管理

PIONEER 1试验评价了2型糖尿病患者口服的固氨酸单疗法,仅通过饮食和锻炼控制不足,口服固氨酸14毫克将HbA1c从大约8.0%的基线中减少了1.5%,73%的患者实现了<7.0%的目标,同样,PIONEER 2将口服固氨酸14毫克与甲状腺素常用的SGLT2抑制剂empagliflozin 25毫克相比,在甲状腺素上,口服固氨酸对HbA1c的减少(1.3%,0.9%)和26周后更大的体重减少(4.2千克对3.3千克),PIONEER 4将口服固氨酸与注射液1.8毫克和甲状腺素无抑制剂的患者的可注射液相比较,口服固氨酸14毫克的抑制剂实现了无受体活性,在14毫克剂量下,对HbA1c的活性减少(4.1.2%对1.1千克)具有统计优势。

心血管结果

任何糖尿病治疗都有一个关键问题,那就是它对心血管风险的影响。 PIONEER 6试验是作为心血管安全研究设计的,随机研究3,183名患有2型糖尿病并具有口服麻黄素或安慰剂高心血管风险的患者。 主要的结果是,3.8%的口服麻黄素组死亡、非致命心肌梗塞或非致命中风综合症,而4.8%的安慰剂组死亡(危险比为0.79,95%的置信间隔为0.57-1.11 ) , 符合非发烧阈值。 虽然事件率太低,无法证实优越性,但危险比估计值与有利趋势是一致的。 对二级终点的进一步分析表明,心血管死亡(0.9%对1.9%;危险比为0.49,95% CI 0.27-0.92) , 尽管在解释分组结论时需要谨慎。

安全简介和可容忍性

胃肠病是口服沉淀剂最常见的不良反应,在临床试验中大约60-70%的病人中,安慰剂的患者占30-40%。 恶心、呕吐和腹泻通常出现在初期乳房期,并随着持续使用而逐渐减少。 缓慢的剂量升级和服用水量小(不超过120毫升)在早上的空胃上,在食用、饮用或服用其他口服药物之前等待至少30分钟,可以减轻这些影响。 急性胰腺炎的报告很少,这与整个阶层一致,而且口服沉淀剂在患有甲状腺癌或多性内分泌性肿瘤的病人中是相反的。 超过试验期(通常为26-78周)的长期安全性仍然在积累,但市场销售后现有的监测数据仍然令人放心。

对治疗准则的潜在影响

正在移动算法

美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会等专业组织根据新出现的证据定期更新其共识建议,目前对ADA/ESD共识报告的重复将GLP-1受体激动剂作为2类糖尿病患者的美容后首选选择,他们建立了心血管疾病、慢性肾病或肥胖症,而不论基线HbA1c如何。 然而,该准则的语言历来假设一种可注射的制剂,这可能无意中阻止临床医生考虑未达到高风险标准的患者在治疗算法中较早时的类别。 口服固醇直接解决了这一限制。

提供与注射对应物具有类似功效的口服GLP-1受体激动剂,为这些药剂更早定位打开了大门——也许在肥胖或代谢综合征特征显著的选定病人中,甚至作为初步治疗,一些专家提出了一种范例,即口服去甲胺酶作为元素和注射治疗之间的桥梁,使病人和提供者能够在没有注射心理和实际负担的情况下实现GLP-1受体活化的好处,这可以减少治疗惯性,这是有充分记录的现象,临床医生尽管在进行低温控制的情况下仍拖延推进治疗,如果准则正式将口服去甲胺酶作为独特的治疗选择,在算法中占有其位置,那么对现实世界糖尿病管理的影响可能很大。

比较有效性和处理顺序

未来的指导方针需要解决口服凝血素相对于美因成虫后常用的其他口服药剂,如磺酰素、DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂的相对效力。 虽然头到头数据仍然有限,但PIONEER方案的现有证据倾向于口服凝血素取而代之(一种DPP-4抑制剂),并表明至少对甘油控制作用的非强力性(一种SGLT2抑制剂),同时造成超重损失。 然而,SGLT2抑制剂在心衰竭时具有显著优势,其排出分数减少并造成慢性肾病的形成环境。 未来的指导方针可以建议口服凝血素和其他口服药的选择由个别病人的特点驱动 — — 当减重时,在出现心衰竭或慢性肾病时,优先使用口服凝血素抑制剂,并在具体情况下保留硫柳阿斯和DPP-4抑制剂。

临床实践的实际优势

患者的加入和可接受性

糖尿病药物的坚持率很低,据估算,只有50-70%的患者在治疗第一年内达到最佳坚持率。 注射引起的焦虑 — — 影响多达30%的糖尿病患者 — — 被认为是这一问题的促成因素。 口服迷幻剂完全消除了这一障碍,有可能提高启动率和长期持久性。 在包括肾功能障碍程度不同的患者的PIONEER 8号试验中,口服迷幻剂的坚持率很高,超过90%的患者完成了26周的治疗期。 此外,口服药物的方便和熟悉度可能减轻治疗管理的认知负担,特别是对于老年人或健康知识有限的患者来说。

减少治疗性不育症

治疗惯性——在未达到淋巴切入目标时未能使治疗升级——仍然是糖尿病护理中的一个长期挑战。 临床医生往往由于对患者接受、注射技术教育和后续负担的担忧而犹豫不决地引入注射疗法。 口服的固醇降低强化门槛,因为处方和监测过程与其他口服药剂更为相似。 这可能会鼓励早期干预,可能保持β细胞功能,并防止或推迟糖尿病并发症。 从长远来看,如果口服的溶液在现实环境中与临床试验一样有效,那么其可用性可能会使糖尿病人群的平均HbA1c水平下降,同时相应减少微血管和宏观血管疾病。

与生活方式和行为干预相结合

口服的固氨酸对心智和体重损失的影响与饮食和行为干预非常一致。 药物的胃空出延迟和中心食欲抑制是对结构化的体重管理方案的补充。 未来的指导方针可能强调口服固氨酸作为综合生活方式改变战略中药理学辅助剂的作用,类似于肥胖医学中高剂量注射GLP-1受体激动剂的建议。 口服治疗的方便性可以促进更早和更持久地参与医疗重量管理,从而有可能减少某些病人对腹腔外科手术或更密集注射疗法的需求。

广泛采用方面的挑战

费用和保险范围

口服的固氨酸是一种品牌药,其价格最高,因此它处于大多数配方中。 虽然按剂量计算低于一些注射式GLP-1受体激动剂,但月成本仍然远远高于美因、硫酰素或DPP-4抑制剂。 保险的覆盖范围差异很大,而且可能需要事先批准,特别是对于不符合肥胖或已确立的心血管疾病诊断等具体标准的患者来说。对于没有保险或保险不足的人口来说,成本可能是获得治疗的单一最大障碍。患者援助方案和优惠券卡虽然存在,但并不普遍,而且其资格标准排除了许多工作阶级患者。 未来的指导方针需要解决成本效益问题,可能包括成本:考虑到糖尿病并发症和住院人数在患者一生中减少的效益分析。

长期安全和真实世界数据

PIONEER方案提供了长达18个月的可靠安全数据,但对于5年、10年或更长时间口服的固氨酸的安全情况仍然不明。 长期后续研究和现实世界证据登记正在进行中,其结果将指导今后的指南建议。 特别感兴趣的领域包括甲状腺C细胞扩散的潜在影响(一种基于动物研究的理论风险,尽管没有将甲状腺癌的人类病例最终归因于血浆)、肾上腺增生(在注射可溶性固氨酸的SUSPAR-6试验中看到的信号 ) , 以及慢性胃空出延迟对营养吸收和肠胃功能的影响。

患者教育和适当使用

口服的六氯丁二烯有不同于大多数口服糖尿病药物的具体治疗要求。 为了优化吸收,必须在空腹上服用,水不超过120毫升,在当天第一次用餐前至少30分钟,饮料或其他口服药物。 不遵守这些指示可将药物吸收率降低到40-50%,从而大大地降低疗效。 患者还需要了解剂量乳量以尽量减少胃肠道副作用、识别胰腺炎症状以及没有提供者指导不能跳过剂量的重要性。 这些指示的复杂性可能比口服药物通常的认知负荷更高,未来准则可能建议制定结构化的咨询规程以确保安全有效的使用。

将口服西甲酰胺与其他口服糖尿病治疗方法进行比较

Versus DPP-4 干扰器

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Versus SGLT2 干扰器

SGLT2抑制剂(如:empagliflozin、dapagliflozin、canagliflozin等)和口服semaglutide都提供了体重下降和有利的心血管特征,但它们的机制是互补的。SGLT2抑制剂将体重降低约2-3千克,HbA1c降低0.6-1.0%,改善心衰或糖尿病肾病患者的治疗结果,而不受其对甘油控制的影响。PIONEER 2试验显示口服的血浆药比埃帕格利弗洛津提供了更大的HbA1c减重和减重,但两种药物在血压或脂质特征方面没有显著差异。 未来准则可能将两种药物分类为美因心衰竭、慢性肾病(SGLT2抑制剂)、肥胖或需要明显减重(口服性麻黄素)而决定的选择,以及病人对剂量、副作用和管理要求的偏好结合治疗,同时评估这种高活性抑制和口服的治疗是高风险的治疗。

未来方向和研究

小儿和青少年人口

青少年中2型糖尿病的日益流行,使人们迫切需要有效和可口的治疗方法。 注射GLP-1受体激动剂在人口中很有希望,但年轻患者的注射焦虑可能特别高。 目前正在研究口服2型糖尿病,而积极的结果可以将其应用扩大到弱势人群。 成功融入儿科指南需要仔细考虑剂量、安全以及青少年慢性病管理的独特心理社会环境。

与其他口述代理人的结合

开发口服麻黄素和其他口服糖尿病药剂的固定剂量混合产品,如美道霉素、安帕格利弗洛津或SGLT2抑制剂,可以进一步简化治疗方法。 每天一次的混合药丸可以减轻避孕负担,消除复杂的时间要求,并有可能提高坚持率。临床前和早期的临床工作已经开始探索同构配方,如果成功,这些产品可以重新确定早期至中期的2型糖尿病的护理标准。然后,指导方针需要包括根据个别病人的情况选择混合产品的建议。

扩大的表示

除了2型糖尿病外,正在对非酒精性静脉肝炎(NASH)、多细胞卵巢综合症(多细胞性综合症)甚至神经变性疾病等情况进行调查,这些方面的积极成果可以扩大有资格接受GLP-1受体激动疗法的病人人数,并影响创造新的治疗途径,其范围将超越糖尿病护理;例如,如果口服的活性肝素在NASH中表现出疾病改变效应——与胰岛素抗药和代谢综合征密切相关——未来的指导方针可以建议将它作为治疗NSH的糖尿病病人的双重用途疗法,进一步加强其在治疗性军备箱中的地位。

结论

口服固氨酸是2型糖尿病药物疗法的重大进步,它保留了GLP-1受体激动剂的强糖和减重效应,同时消除了注射的必要性。 PIONEER方案越来越多的临床证据支持其功效、安全和可耐性,药物的口服制剂解决了GLP-1受体激动剂吸收中最持久的障碍之一。 随着ADA和EASD等专业组织继续更新其治疗准则,口服固氨酸在治疗算法中已准备好获得一个独特而显著的地位 — — 可能是需要减重、面部注射障碍或心血管风险高的患者在美容后的一种首选方案。

然而,挑战依然存在。 药物的成本、具体管理要求以及长期安全数据的需求需要认真关注。 临床医生在选择治疗时需要彻底教育病人并考虑个人情况。 尽管存在这些障碍,口服麻黄素对糖尿病管理的影响轨迹已经很明显:它有可能改变临床医生和病人如何加强治疗,减少治疗惯性,并最终改善数百万2型糖尿病患者的治疗结果。 随着指导方针的发展,口服麻黄素不仅可能影响而且有助于重新确定治疗标准。

进一步阅读时,请参考《反倾销协定》的护理标准[、《渔业协定》规定口服活性化[的信息,以及公布的PIONEER在PubMed上的试验数据。