了解一型糖尿病的岛细胞移植潜力

1型糖尿病(T1D)是一种自体免疫疾病,人体免疫系统错误地攻击并摧毁了胰岛素产β细胞。 这种破坏导致胰岛素绝对缺乏,胰岛素是将葡萄糖从血液中输送到细胞中以取能量所必需的激素。 没有胰岛素,血糖水平会危险地上升,导致急性和慢性并发症。 几十年来,护理标准一直是通过多日注射或胰岛素泵进行终生外胰岛素治疗。 虽然这些治疗是维持生命的,但并不是治疗方法,而且可能很繁琐。 岛细胞移植已经成为一种先行细胞疗法,旨在恢复体内天然的胰岛素能力,提供胰岛素独立的可能性并改进代谢控制。 该条全面深入地审视了细胞移植工作、其背后的科学、当前结果以及仍然存在的挑战。

孤岛细胞是什么 为什么它们很关键?

胰腺含有内分泌细胞群,称为兰格汉斯的分泌地. 每一个分泌地是细小的管状结构,由几种细胞类型组成,每个分泌出不同的激素:

  • Beta细胞:出产胰岛素,能降低血糖.
  • 阿尔法细胞:[ 出产克鲁卡贡,能起出血克鲁克糖.
  • Delta细胞:生产出可调节α和β细胞活性的Somatostatin.
  • PP细胞:出产胰多肽,参与食欲和消化.
  • Epsilon细胞: 产出克勒林,一种刺激饥饿的激素.

在T1D中,β细胞被自发活性的T细胞所特定地瞄准并被摧毁. 功能性β细胞质量的丧失是疾病的根源. 孤岛细胞移植旨在将捐献的小岛注入接受者体内来取代这些已丢失的β细胞. 然而,“排出细胞移植”一词有点属于误位,因为被移植的小岛包含所有类型的细胞,但主要的好处来自β细胞. 程序的成功取决于这些被移植的β细胞能否以调节的生理方式感知出血糖水平和分泌胰岛素.

岛细胞移植过程:一步一步

岛细胞移植是一个复杂、多步骤的程序,涉及精心选择捐赠者、尖端的岛地隔离以及最小程度的入侵性输入受体肝脏。 下面是每个阶段的详细分类。

捐助者选择和采购

第一步是确定一个合适的已故捐赠者。捐赠者通常是没有糖尿病或胰腺疾病史的个人。 关键标准包括捐赠者年龄(理想的20-50岁)、体积指数(30岁以下)、短期重症监护单位的停留和良好的器官输血。 购买胰腺时多器官恢复,保存在冷藏或机器输血装置上,以维持生存能力。 捐赠者胰腺的出血质量直接影响到产出和最终移植成功。

孤岛隔离:关键实验室阶段

捐赠的胰腺被运到一个专门的良好制造做法设施,在那里,小岛在无菌条件下被隔离。

  1. 消化:胰腺被一个可溶酶酶溶液注入,分解出细胞外基质,从周围出血组织中释放出分泌物. 温度和压力得到精心控制.
  2. 固化: 消化液被装入连续密度梯度(如:菲科尔或碘酚)并离心机. 岛体比亚基组织密度小,迁移到不同的带并被收集. 这一步骤清除了被破坏的细胞和碎片,产生纯化的分泌物.
  3. 质量评估: 最终的岛点准备经过了可行性(典型的 & gt; 80%),纯度(通常为30-70%的岛点组织),不育,内分泌水平,以及功能强度(葡萄糖刺激胰岛素释放)的测试. 岛点数量在岛点等量单位中量化;典型的移植需要每公斤受体重5000-10,000 IEQ.

隔离是一种微妙的艺术。 只有一小部分初始小岛在这一过程中幸存下来,移植中心不断完善协议,以最大限度地实现产量。

移植:注入活体

纯化的黄蜂被悬浮在无菌的肝脏溶液中,通过导管将静脉注射入受体。 入膜静脉将肠道的血液输送到肝脏;通过在此注入黄蜂,它们会寄生在肝脏鼻索内的小分支中。 入膜静脉会提供足够的血液供应,接触葡萄糖和其他营养物质,使受体能够被刻入并发挥作用。该过程在当地麻醉下进行,通常需要60-90分钟。 受体静脉压(避免血栓)和出血会受到监测。

授精和胰岛素独立

输液后,岛体必须刻入-这一过程需要数日到数周。 在此期间,接受者接受强化胰岛素疗法以维持稳定的葡萄糖,而岛体则会重新血管并开始分泌胰岛素。 接下来几周,随着移植的β细胞承担了葡萄糖控制,外来胰岛素剂量逐渐减少。 许多接受者实现了胰岛素独立,这意味着他们不再需要每天注射胰岛素。 然而,局部功能(降低胰岛素需求)也是一个有价值的结果。

岛移植如何扭转糖尿病

基本机制是恢复内生胰岛素分泌。 移植的β细胞通过葡萄糖运输器(GLUT2)和细胞内信号来感知出血葡萄糖水平,引发胰岛素出血。 这恢复了体内维持葡萄糖的自旋性能力:

  • 生理学胰岛素释放:[ 与注射胰岛素不同,它在不同时间有系统作用并达到顶峰,移植的黄岛素直接将胰岛素释放入出入口静脉,模仿了天然的先行肝能效应,从而导致葡萄糖剖面更加稳定,少发出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出
  • Glucagon反应: 在地沟中存在α细胞也恢复了反调控性地沟分泌,而地沟分泌在T1D中经常被损伤. 这有助于防止严重的低血糖.
  • 代谢监测方面的改进: 患者经常看到他们的HbA1c(平均血糖在2-3个月中)会下降到正常范围,有时会低于6.5%. 时间距离(TIR)的改善非常快,往往超过70%.

因为岛可以实时调节胰岛素分泌,所以接受者体验到生活质量的改善 — — 免于持续的葡萄糖监测和注射负担,减轻了对低血糖的恐惧,并减少了长期并发症。

谁是有资格接受岛细胞移植手术的?

并非每个拥有T1D的人都是候选人。严格的资格标准适用于最大限度的福利和安全:

  • 年满18-65周岁的成年人,至少可享受五年的T1D。
  • 尽管医疗管理得到优化,但长期、严重的低血糖性贫血症仍不明显,或反复出现糖尿病性克托酸症。
  • 显著的甘油可活性(血糖中宽起伏).
  • 递进性糖尿病并发症(如肾上腺病,复发性病),可通过改进控制来阻止.
  • 没有主动感染,恶性, 或主要器官功能障碍 将抗免疫抑制。
  • 心理社会稳定与长期跟踪承诺.

患者还必须明白,他们需要服终生免疫抑制药物,这些药物本身也带有风险.

临床试验的结果和证据

2000年出版的划时代埃德蒙通协议表明,岛移植可以实现连续7名患者的胰岛素独立,使用无类固醇免疫抑制药,此后,全球许多中心都完善了这一方法。根据 岛移植合作登记[ (CITR)的数据,全球有1,000多名患者接受了岛移植。主要成果包括:

  • 大约50-60%的受助者在移植一年后实现了胰岛素独立。
  • 五年后,大约20-30%的胰岛素仍无;许多其他人保留了部分分泌功能并减少了胰岛素需求.
  • HbA1c水平下降了一至二个百分点,并在数年中一直较低.
  • 大多数受助者严重缺血的发病率减少90%以上。
  • 患者存活率优异,可与等待名单上的T1D患者相媲美.

然而,由于免疫排斥(尽管免疫抑制 ) 、 经常性自体免疫以及β细胞质量的逐渐丧失,移植功能往往会随时间而下降。 这就是为什么在病人一生中可能需要多次输液(通常是来自单独捐献者的2–3次移植 ) 。

限制广泛收养的挑战

尽管它有承诺,但岛屿移植尚未成为主流疗法。

拒绝免疫和抑制免疫

移植的黄麻被接受者的免疫系统确认为异体,导致急性和慢性排斥。 为了防止这种情况,接受者必须无限期地服用强效免疫抑制药物。 常见的药典包括塔克罗利穆斯、西罗利穆斯和肌萎缩软体,通常与诱导疗法(如抗细胞增生素)相结合。 这些药物具有显著的副作用:肾毒性、高血压、高脂症、感染风险增加和恶性病的潜在。 此外,摧毁原始β细胞的自发性过程可能攻击肝脏,从而需要额外的调制。 研究人员正在研究有针对性的免疫和耐受诱导协议,以减少免疫抑制的负担。

捐助者供应有限

目前,小岛完全来自已逝去的人类捐赠者。 合适的捐赠者储量远远超出潜在接受者的数量。 此外,隔离过程效率低下 — — 通常只有30-50%的储量被回收,许多在净化或文化过程中丢失。 这种稀缺因素导致对最严重病例的优先考虑。

费用和无障碍

岛屿移植费用极高:隔离、移植和移植后护理的费用每起手术都可能超过10万美元。 大多数医疗保险计划并不经常覆盖临床试验之外。 北美、欧洲和澳大利亚只有少数专门中心提供这一程序。 扩大获取范围需要投资于制造业基础设施和报销政策。

长期轴函数

即使没有公开拒绝,引出功能也常常会发疯. 可能的贡献者包括:慢性低级发炎(由肝脏环境所引起),因代谢应激而丧失了地盐质量,氨基活性沉积(异胺多肽),以及重复活检或侮辱而导致的减耗. 封装技术可以保护地岛免受免疫攻击和机械压力,有可能延长受孕存活期.

未来方向:地平线上的革新

正在展开重大研究,以克服岛屿移植的局限性。 这些新兴战略有望使这种疗法更加有效、更安全,并提供给更多的患者。

通过封装免疫保护

封装涉及环绕有半透膜的岛,使营养、氧气和葡萄糖能够通过,但会阻碍较大的免疫细胞和抗体。

  • 微缩: 每个被子岛都单独被水凝胶涂上(如活化),这减少了系统免疫抑制的需要.
  • macroencapulation: 许多小岛被放入被植入皮肤下或腹膜的磁盘状或管状装置中. 一些装置包含放氧材料或产生氧的室(如βAir装置).

封装的岛体的临床试验正在进行中,早期结果显示,在不进行免疫抑制的情况下,移植功能有可能发生。 如果成功,这将是一个游戏改变器。

已安装的已安装的岛状槽

最终的替代捐赠来源是多能干细胞(乳干细胞或诱发多能干细胞),这些细胞可以被区分为功能性的β细胞. 可能存在无限,标准化的异能细胞源,可以让所有T1D患者都能得到移植. 初步结果显示,接受者体内可被检测到的C-peptide(胰岛素生产标记),有些在临床上实现了对胰岛素使用量的有意义的减少.

异性移植

另一种方法是使用其他物种的黄蜂,最显著的是猪. 波克辛黄蜂的功能与人类黄蜂相似,转基因猪(配有人类补充调控蛋白和被敲出α-藻类抗原)已经开发出来以减少急性排斥。 尽管猪岛移植在实验性中仍然在非人类灵长类动物和少数人类中表现出成功。 动物感染(如:波克辛内生回肠病毒)的风险正在通过筛选和基因编辑来缓解。

基因治疗和免疫容忍

研究者正在探索基因编辑,以使受体免疫系统能够容忍捐赠地岛。 比如,专门针对受体反应的T细胞的Chimeric抗原受体T调控细胞可以抑制自体免疫,同时保持一般免疫功能。 此外,捐赠地岛的基因编辑可以提高它们的存活率,从而导致保护因素(如抗受体基因)的表达过快。

结论

岛细胞移植是一种强大的概念证明,细胞疗法可以通过恢复内生胰岛素分泌来逆转1型糖尿病。 对于经过仔细挑选的具有严重甘油不稳定性的患者来说,该程序可以大幅改善生活质量,降低低血糖风险,并使代谢参数接近正常。 然而,目前捐赠者供应、免疫抑制毒性和可移植耐久性方面的限制,阻止它成为数百万生活在T1D的日常选择。 未来是光明的:封装技术、干细胞分泌地和先进的免疫策略,可以克服这些障碍。 由于这些创新从长凳转移到床边,移植可以发展成为安全、可扩展和广泛可及的治疗这种具有挑战性的自体免疫疾病的方法。 对于寻求最新消息的人来说,国家糖尿病和生殖和肾病研究所为受影响的家庭提供权威信息,而组织则提供 JRF[F[F:3]。