将口服 Semaglutide 与可注射GLP-1受体激动剂相提并论,用于糖尿病治疗

2型糖尿病影响着全球超过5.3亿人,预计在未来几十年中,患者人数将大幅上升。 有效的糖浆管理仍然是减少并发症的核心,治疗环境也随着类似糖浆的肽-1(GLP-1)受体激动剂发生显著变化。 这些药剂降低血糖,促进临床上有意义的体重损失,并赋予心血管和肾上腺保护。 多年来,GLP-1疗法需要注射,为许多患者制造了坚持障碍。 2019年批准口服溶胶(Rybelsus)标志着一种范式转变,为这一类药物提供了第一个口服选择。 这一扩大分析研究了口服溶胶-1受体激动剂的机制、疗效、安全性考虑和临床选择因素,支持基于证据的决策。

理解GLP-1受体激动剂:机制和广泛惠益

GLP-1受体激动剂是天然胰腺激素克卢卡贡类肽-1的合成类似物. 在正常生理学下,GLP-1会从肠道L细胞中释放出以响应营养素摄取,它在胰腺β细胞上会与GLP-1受体结合,刺激葡萄糖依赖胰岛素分泌——指胰岛素只有在血糖升高后才会释放出,降低缺血风险. 同时,GLP-1会抑制胰腺α细胞的克卢卡贡分泌,从而降低肝糖的生成. 激素还会减缓胃空,延缓营养素吸收并增强后期自觉性. 这些综合行动既能改善后皮管控制又能快活地控制葡萄糖,同时能通过中枢抑制来支持减重.

治疗效果超出了甘油管理. Landmark心血管结果试验已经确定GLP-1受体激动剂为经证明具有心血管保护作用的剂. LEADER 注射性石膏试验表明,2型糖尿病和高心血管风险患者的主要心血管病变减少13%. LEAD 杜氏剂试验表明,包括没有已证实心血管疾病的人群在内的更广泛的人群中,MACE减少12%. SUSPAR-6 试验报告,可注射性石膏的血浆素减少26%. 此外,这些药剂还减少了单体氨酸性增生和肾功能缓慢下降,使它们更适合慢性肾病患者选择,该类还表明对血压和脂质特征的有利影响,有助于全面减少心血管病风险。

口服和可注射的GLP-1受体激动剂都具有这些基本机制,但制剂差异对药效动力学,剂量,生物利用率,以及病人体验都有重大影响.

可注射GLP-1受体激动剂:具有广泛证据的已建立基金会

注射GLP-1受体激动剂于2005年以外出物(Bayetta)进入临床实践,并成为2型糖尿病治疗的基石。 可用剂包括外出物(Byeatta每天两次,Bydureon每周一次)、利拉格卢特(Victoza一次-每日一次)、杜拉格卢特(Trulicity一次-每周一次)、可注射性麻黄素(Ozempic一次每周一次)和一周固定-拉特合剂(iGlarLixi,IDegLira)。 由于方便和坚持的好处,每周的配方现在都支配临床使用。

比较效果数据

临床试验一致证明,注射GLP-1受体激动剂将血红蛋白A1c从基线降低1.0%至1.8%,体重减少平均为3至6公斤(6至13磅),取决于具体剂剂和剂量。 在1.0毫克/周剂量下可注射的活性麻黄素在最高HbA1c减量中达到1.8%,体重减少接近6.5公斤。每日将利格卢特克加到1.8毫克后,其体重减少约为3至4公斤。在1.5毫克和4.5毫克/周剂量下,杜拉格卢特将HbA1c减量为1.2%至1.6%,体重减少为2.5至4.5公斤。 这些强效数据已经固化的GLP-1激动剂在美因后作为主要第二线疗法,并且越来越多地作为心血管或肾病患者的一线疗法。

头到头比较揭示出该类中的分级. SSSPAR 7试验直接比较了可注射的活性氨酸1.0毫克与每周1.5毫克的二甲酸二甲酯. Semaglutide表现出了优异的HbA1c还原率(1.8 % 相对于1.4%)和更大的体重损失(6.5千克相对于4.3千克). 利拉格卢特和杜拉格卢特表现出相似的功效,而每天两次的脱羧反应一般产生更适中的效果. 剂量的升高也很重要——高剂量的活性氨酸二甲酯(4.5毫克)和去氨酸二甲酸二甲酸二甲酯(2.0毫克,作为维高体重管理)提供了额外的甘化和重量效益.

安全简介和可容忍性

胃肠副作用在所有注射GLP-1受体激动剂中占据了不良事件特征。 纳赛尔在20%至40%的患者开始和剂量升级时出现,呕吐、腹泻、便秘和呼吸道障碍也很常见。 这些作用依赖剂量,通常在几周内随着逐渐的乳化而减少。 大约5%至10%的患者因胃肠道不耐受而停止治疗。注射地点的反应 — — 疼痛、红外线炎、耐久或棱光素 — — 发生在5%至15%的患者身上,尽管使用先入的笔的一周配方的频率较低。

严重但罕见的风险包括急性胰腺炎(意外事件约为0.3%至0.5% ) 、 胆囊炎(胆囊炎、胆囊炎)和根据啮齿类研究与甲状腺癌的潜在联系。 该类患者对甲状腺C细胞瘤有箱式警告,而且对于患有甲状腺癌或多分泌内分泌性神经综合征的患者来说,这些症状是无效的。 2型心血管结果试验已经证实安全性,并显示出心血管效益,因此,即使是在高危人群中,这些药剂也是合适的。

可注射药的患者实际考虑

针头恐惧症影响着相当大比例的糖尿病患者,是启动注射疗法的一大障碍。注射技术、适当的储存(某些制剂的冷藏)和旅行后勤也成为现实世界的坚持因素。 与日常选择相比,一周一次的制剂大大地减少了注射负担,而较新的自动注射器设备也改善了使用方便。 尽管存在这些挑战,但广泛的临床试验数据、长期安全经验和经证明的心血管和肾脏效益使注射GLP-1激动剂成为值得信赖和推荐的治疗选择。

口服西马格卢特:第一口服GLP-1受体激动剂

口服的分泌素( servaglutide), 以Rybelsus为市场, 代表着作为第一种口服GLP-1受体激动剂批准用于2型糖尿病的重大进步。 活性成分是注射配方中所使用的同一种分泌素分子。 关键的创新在于克服肽的内在口服生物利用率差, 通常低于1%。 口服的分泌素片使用与吸收增强剂] 的同构化, N-(8-[2-羟基苯基]氨基]卡普里酸[SNAC]。 SNAC保护分泌素不受酶降解,并通过局部pH-llllll-llll-l-l-l-促进其在整个胃膜的吸收, 一次口服治疗系统暴露。

剂量制度和行政要求

口服的分3毫克、7毫克和14毫克。每天3毫克开始治疗,以提高胃肠耐受性,然后作为维持剂量增加至7毫克。至少30天后,需要额外甘油控制的病人每天可升至14毫克。服用规程严格,对充分吸收至关重要。服用药片时必须先取入空腹,吞入全体,不超过4盎司(120毫升)的平地水。病人必须至少等30分钟后才能吃下、喝下其他液体或服下其他口服药物。这种需要斋戒,因为食品和其他药物干扰SNAC的调节吸收,这种复杂性可能影响真实世界的坚持,需要认真的病人咨询。

PIONEER方案提供的效力证据

PIONEER临床试验方案评估了9 000多名患有2型糖尿病的患者的口服溶胶剂,包括不同人群和临床情况。在PIONEER 1(莫诺治疗)中,口服溶胶剂14毫克将安慰剂HbA1c减少1.5%,比安慰剂1.4公斤减少4.7克。PIONEER 2将口服溶胶剂与乳胶剂25毫克相比,减少了1.3%,而麻黄剂为0.8%,对麻黄剂为4.4公斤,对3.7公斤。PIONEER 3(后置葡萄糖低脂药物)显示口服溶胶剂的重量减少1.3%至1.5%,对安慰剂为0.3%。

在PIONEER 4中,与其他GLP-1激动剂进行了重要的头相比较,将患者随机抽取到口服的14毫克、可注射的活性半胱氨酸1.8毫克或安慰剂中。 口服的活性半胱氨酸表现出非强性可注射的活性半胱氨酸,用于HbA1c还原(1.2%对1.1%)和统计学上超重(4.4公斤对3.7公斤),PIONEER 8评估了口服的活性半胱氨酸添加到胰岛素治疗中,证实了这个高级疾病阶段的安全性和有效性。

PIONEER 6 心血管结果试验确定了口服血浆素的主要不良心血管事件的非易发性。 MACE的危险比率为0.79 (95%的置信间隔为0.57至1.11),表明潜在的效益,尽管没有达到统计优势。 与分泌血浆素相比,所有原因的死亡率都较低。 正在进行的SOUL试验正在对口服血浆素的心血管结果进行前瞻性评估,结果有望进一步明确心肌保护效应。

与皮下注射相比,口服的活性化石在药用动力学上大约达到0.5%至1%的生物利用率。 这种较低的接触通过一次每日剂量表和足够的等离子体浓度得到补偿,从而产生临床上有意义的葡萄糖降低和重量降低,与中间注射方案相当。

口服西甲酰胺的安全和可容忍性

胃肠道副作用与注射GLP-1受体激动剂的副作用相仿。 15-20%的患者(特别是在治疗的第一个月)都患有恶心,在剂量过后,发作后会显著下降。呕吐、腹泻、腹痛和便秘发生在更低的频率。 分步服用时间表(在升入前为3毫克)有效缓解了胃肠道不耐受症。临床试验中因不良事件而停止治疗的比例从6%到12%不等,与注射参照者相当。

口服的分泌物含有同样的盒式甲状腺细胞瘤警告,在有甲状腺癌个人或家庭病史的患者中是禁药;胃肠道病等严重胃肠道疾病的患者中也是禁药;口服的注射场没有反应,这明显比注射配方有利;否则,安全情况与GLP-1类一致,包括胰炎和胆囊炎的类似低发率。

头对头比较:口服塞马格卢特活化剂活化剂

直接比较需要评估临床结果、耐受性、坚持性、成本和患者特定因素。 没有单一的药剂对所有患者都是最合适的。

遗传控制和体重损失功效

现有证据表明,口服的活性麻黄素14毫克将HbA1c减少1.2%至1.5%,相当于可注射的活性麻黄素1.8毫克和杜拉格卢特1.5毫克,但略低于可注射的活性麻黄素1.0毫克,使口服麻黄素平均减少1.5%至1.8%;口服麻黄素的体重损失平均为4至5公斤,类似于利拉克卢特和杜拉格卢特,但低于可注射的麻黄素所观察到的5至6.5公斤;对于HbA1c(>9%)或肥胖症(BMI>35)的患者,可注射麻黄素——特别是Wegovy(2.4毫克/每周)为重量管理批准的高剂量——提供了有意义的疗效;对高剂量注射的活性麻黄素(2.0毫克,如Ozammical)和杜拉格卢特4.5毫克也提供了比标准剂量的额外甘化和体重效益。

遵守、方便和现实世界的持久性

口服治疗可以消除注射焦虑和针头相关障碍,这对有针头恐惧症的患者来说是一个明显的好处。 但是,严格的剂量要求 — — 斋戒、水量小、在吃药或其他药物之前等30分钟 — — 可能会给坚持性带来挑战。 时间繁忙的病人、服用多份其他早点药的病人或早点吃早餐的病人可能发现这些限制不切实际。 美国索赔数据库中的真实世界持久性数据显示,Rybelsus和Ozempic的6个月和12个月的持久性率,尽管患者的选择可能影响这些发现。 每周注射可溶剂(dulaglutide,可注射可溶剂)会提供最大方便,无需任何与食物有关的限制,每星期只需一次注射一次。 对于复杂的多发性药的病人来说,每周注射一次的持久性数据可能会比日常口服要求更好。

成本、覆盖面和公式考虑

成本是药物选择的一个主要决定因素。注射GLP-1激动剂的市场存在时间较长,在某些情况下,还存在通用选择(即时释放)。口服麻黄素仍然是专利保护的,而且价格更高。保险的覆盖范围因计划和配方而异。许多保险商更喜欢一种GLP-1受体激动剂,执行阶梯疗法要求,通常在覆盖GLP-1剂之前必须先试用美素,有时是磺酰素。病人援助方案既适用于口服,也适用于可注射的药物。医疗服务提供者在选择疗法时,应检查个别计划配方,并考虑事先批准要求。从保健系统角度进行的成本效益分析表明,口服麻黄素相对于许多情况下的可注射GLP-1激动剂而言,成本效益较高,特别是在计算避免注射相关费用和改善病人经验时。

心血管和肾脏结果

所有具有专用心血管结果试验的GLP-1受体激动剂都表现出了超强或非受精性。注射可活性半衰期、杜拉格卢特(REWIND)、注射可活性半衰期、SUSPAINT-6都显示出了统计上的重大减量。注射可活性半衰期也显示出肾脏效益,复合肾末分减了36%。口服可活性半衰期的PIONEER 6试验证实无受精性,正在进行的SOUL试验将进一步定义心血管效应。对于心血管疾病或心血管风险高的患者来说,根据现有证据,可以选择注射具有心血管优越性的GLP-1激动剂(LULUT、DLULULUL、注射可活性半衰期)。

侧效果配置文件

口服和可注射的GLP-1激动剂都具有类似的胃肠侧效应特征。 口服的分泌物在启动时可能因系统接触而导致的恶心程度略低,尽管试验数据是混合的。可注射制剂引起注射地点反应(5%至15%),口服的分泌物不会产生局部效应。 急性胰炎、胆囊炎和其他罕见严重事件在全类中以同样低的速率发生。 临床上有意义的安全差异没有出现,超出了制剂特定考虑的范围。

临床决策和病人选择

美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会(EASD)目前联合准则建议GLP-1受体激动剂——可注射或口服——作为综合治疗算法的一部分,特别有利于已形成心血管病、慢性肾病或肥胖症的患者,口服溶解剂和可注射GLP-1激动剂均被认为是适当的元素后二线疗法,并且越来越多地作为心血管或肾脏疾病等有令人信服的症状的患者的一线选择。

口服与可注射GLP-1激动剂的患者实际选择标准包括:

  • Needle 厌恶:[口服的氨酸,对于注射焦虑或恐惧症严重的病人来说是首选.
  • 复合药物药方:[ 每周注射一次,可以提高已经管理多日用药物的病人的坚持率.
  • 甚高的HbA1c (>9%):可注射的活性氨酸或百合能为需要大量甘油还原的患者提供更大的药力.
  • 重度损失作为首要目标: 高剂量可注射的活性氨酸(Wegovy 2.4 mg weekiner)是专门批准用于重量管理的,并提供优重还原.
  • 肾损伤: 多数GLP-1激动剂在慢性肾病中是安全的,由于数据有限,在严重肾损伤(eGFR小于15 mL/min/1.73m2)中不推荐口服分泌活性氨酸. Exenatide如果eGFR低于30,应该避免.
  • 成本和保险范围: 使用公式偏好剂来将病人的自付费用降到最低.
  • 享受生活方式和早起的例行: 早吃早餐或多服早吃药的病人可能会与口服的去麻黄素斋戒要求相会相会;一次每周注射可能更合适.
  • 出行和存储:[ 口服的 ⁇ 在开通后在室温下稳定,而一些可注射需要冷藏,这可以影响频繁出行者的选择.

医疗服务提供者应该参与共同决策,与病人公开讨论这些因素。 配方的试验期是合理的,如果出现不可容忍性或疗效不足,可以选择换药。 每隔三个月进行监测以评估甘油反应、体重变化和副作用是标准做法。

新出现的事态发展和未来方向

口服的分泌酶酶酶的成功推动了更多口服GLP-1受体激动剂的发展,一些候选者正在第二阶段和第三阶段的临床试验中,包括不需要吸收增强剂的其他肽类和小分子GLP-1受体激动剂的口服制剂,这些下一代制剂可能会提高生物利用率,减少剂量限制,并有可能一周一次口服-进一步改变糖尿病管理。 口服的分泌酶酶与钠-葡萄糖共聚物-2抑制剂等结合产品也正在接受调查,有可能在一剂中提供协同糖降低、减重和心血管保护。

现实世界的证据研究不断积累,提供了临床试验环境以外不同临床人群的长期有效性、坚持模式和结果的数据。 这些研究将为最佳的患者选择和治疗顺序提供信息。 此外,GLP-1受体激动剂的扩大征兆 — — 包括非酒精分泌性肝炎、神经退化性疾病和非糖尿病人群的心肌保护 — — 可能扩大口服和注射制剂的临床用途。

内 容 提 要

口服的固氨酸和可注射的GLP-1受体激动剂都是管理2型糖尿病的有力循证工具。 注射方案保持了较长的临床记录,为最强制剂的甘油控制提供了更高的峰值效果并减少了体重,在多项专用结果试验中证明了心血管风险的降低。口服固氨酸消除了注射障碍,为许多患者提供了具有同等安全和功效的实用替代品,前提是他们能够遵守严格的早剂量要求。 两者之间的选择取决于个人患者的偏好、甘油和体重目标、心血管风险状况、生活方式限制和成本考虑。 临床医生应当仔细评估每个患者的情况,监测治疗结果,并视需要调整治疗,以优化糖尿病护理。

欲了解更多信息,请参考FDA关于口服沉淀剂的介绍( FDALabel),糖尿病的ADA护理标准( ADA准则[),PIONEER试验概览(] PubMed),以及美国心脏病学学院关于GLP-1受体激动剂的专家共识文件( JACC审查)。