导言:为什么准确诊断问题

1型糖尿病(T1D)是一种慢性自体免疫疾病,免疫系统有选择地摧毁胰岛体的胰岛体细胞,这种破坏导致绝对胰岛体缺乏,使得终身外来胰岛体治疗成为必要,将T1D与其他糖尿病类型区分开来,特别是2型糖尿病、一等致病糖尿病和成人潜在自体免疫糖尿病(LADA),这是不可或缺的,因为治疗、预后和管理策略存在根本差异。虽然年轻、瘦身型和急性高血症等典型临床特征表明T1D,但重复的表述会造成诊断模糊性。Ilest自体抗体板已成为确认糖尿病自体免疫性质的金本性实验室工具,使得患者的超重和肥胖病的发病率得到准确的分级,进一步模糊了T1D和T2D之间的界限,使客观的生物标志测试比以往任何时候都更为重要。

什么是岛体抗体?

岛自体抗体是B淋巴细胞产生的免疫球蛋白,其对象是胰腺β细胞中表达出的特定蛋白质。它们存在于血液中,表明对胰岛素隐蔽细胞的主动自体免疫反应。检测到一个或多个这些自体抗体是T1D的标志,并且可以在临床发作数月到数年之前。自体抗体不是直接致病性,而是作为基本自体抗体过程的生物标志。在临床和研究环境中,通常在临床和研究环境中测得的主要自体抗体包括:对谷氨酸脱碳酶-65(GADA)、胰岛抗体-相关抗体-2(IA-2A)和锌-8(ZnT8A)。至少两个自体抗体具有T1D非常特殊性,其积极结果有助于临床人员有效解释结果和为患者提供咨询。自体发育的自然历史通常遵循一种可预测的模式:幼幼幼幼,IAA常出现抗体抗体-BA型抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体

自动抗体发展的病理学

基因易感性,主要是由HLA二级基因型(DR3-DQ2和DR4-DQ8)赋予的,为β细胞抗原免疫耐受性丧失创造了条件。环境触发因素,如肠道感染、饮食因素和肠道微生物的变化,被认为是启动或加速基因预发个体的自发性免疫反应。一旦耐受性被打破,自发性T细胞会渗透到胰腺细胞中,导致β细胞被破坏。B细胞则产生自发性抗体,对抗释放的细胞蛋白。通常在代谢异常之前,自发性抗体的出现:单体在出现多年前,血小血小血小血小血小血小血小血小血小血小血小血小脑细胞的出现,加上第二或第三自发性抗体,标志着遗传的上升风险。这一过程往往是动态的,有些个体正在发展出自发性抗体,而另一些人则发展出持久性的自发性免疫活体。理解这种病原体学会加强为什么是免疫器。

岛式自动抗体面板组件

GAD65 自动抗体(GADA)

谷氨酸脱羧酶是一种将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸的酶(GABA). 65 kDa异构(GAD65)在胰腺β细胞和神经元中表达得非常快. GADA是T1D中发现的最常见自体抗体,在70-80%的新诊断个体中可被检测出。在出现僵硬人综合症和其他神经病症的患者时,它们也会出现;但在超高血糖的环境下,GADA正性能能有力地支持自体糖尿病。 GADA水平在诊断后往往会持续多年,甚至成为长期存在的T1D患者的有用标记。 在T1D患者的一等亲中,GADAVenti是未来疾病发展的强大预测器。 在筛选计划中,GADA通常会因其高灵敏度和可耐性而被列入初始面板。 GADA的乳头可以随时间而波动,在T2D患者,特别是老年患者中偶尔会看到低等水平的抗体,所以必须始终考虑临床环境。

胰岛素自体

与其它岛体自抗体不同,IAA更常见于诊断为T1D的幼小儿童,其发病频率随年龄增长而下降。在5岁以下儿童中,IAA的正数率可以超过90%。因为外来胰岛素疗法诱发了IAA测定中交叉反应的抗体,在胰岛素治疗开始前,测试在诊断或接近诊断时最有价值。IAAA水平通常在胰岛素治疗启动后会变弱。在TrialNet和Fr1da等症状筛查方案中,IAAA经常出现,可能是在非常年幼儿童中发现的第一个自抗体。它们出现在多自体抗体-阳性个体中,强烈预测临床疾病的发展。IAAA在T1D动物模型中以及以胰岛素为靶体的人类预防试验中也都得到了测量。 一些IAAAA的瞬性反应强调了在诊断六个月内检测对最佳敏感性的重要性。

IA-2 自动抗体(IA-2A)

IA-2A靶向胰岛瘤-抗原-2,一种异型蛋白质存在于β细胞分泌颗粒中。这些自体抗体存在于60-70%的新诊断出T1D患者中。IA-2A偏振性对T1D来说非常特殊,很少出现在其他自体抗体或健康个体中。IA-2A的高乳头与临床糖尿病的快速发展以及β细胞功能的更积极的丧失有关。IA-2A的测试与GADA和IAAA的测试结合,提高了整体敏感性和特异性,减少了被误分类的自体抗体负体病例数量。在一些人群中,IA-2A的存在,尤其是高乳头等乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头乳头

锌运输机8 自动抗体(ZnT8A)

ZnT8A针对的是锌运输器-8,这是β细胞分泌粒体内胰岛结晶和储存所必须的蛋白质。 将ZnT8A纳入自体板提高了诊断率,特别是GADA、IAA和IA-2A的阴性个体。 在临床上怀疑新诊断出60-80%的患者中,ZnT8A是唯一的自体,在大约5-10%的病例中,他们都是唯一正体。 ZnT8A正体化患者的发病年龄往往比IAA稍高一些,而且诊断后,ZnT8A的存在有时可以预测C-peptide水平的下降速度会更快。 这种自体在多种族人群中尤其有价值,其流行程度可能不同。 例如,ZnT8A似乎在具有T1D的非裔美国人和西班牙裔人群中更为常见,使其成为多种临床环境中综合面板的重要成分。

自动抗体测试临床用途

确认糖尿病的自发性

岛自体抗体板的主要作用是确定患者的糖尿病是自体免疫源。至少一个自体抗体,特别是两个或两个以上的抗体的积极成果,为β细胞持续免疫攻击提供了确凿的证据。 这一确认至关重要,因为虽然T1D是最常见的自体免疫糖尿病,但诸如土地退化评估和其他一些单一病原糖尿病综合症也可以同样出现。 自动抗体测试使临床医生能够有把握地进行分类,这直接影响治疗决定 — — 例如,及时启动强化胰岛素疗法,避免硫磺酰素,从而可能加速β细胞在自体免疫糖尿病中的衰竭。实际上,一个自体抗体板也可以指导关于预诊断、家庭筛查和参与预防试验的讨论。 美国糖尿病协会(ADA)现在建议,当糖尿病类型不确定时,特别是可能患有自体免疫诊断的所有新诊断者,特别是可能患有自体抗体免疫缺陷评估的成年人,对患者进行自体检测。

区分1型糖尿病与2型糖尿病和单致性糖尿病

区分T1D与T2D可能具有挑战性,特别是在超重青少年、诊断时超过30岁的成年人和有非典型表现的病人中。岛体自体抗体对自体糖尿病的诊断非常特殊;而其存在基本上排除了经典的T2D。相反,T2D患者是自体抗体负体-负体的。单发性糖尿病(如MODY)也通常具有自体抗体-负体性,尽管存在罕见的例外。ADA的“护理标准”[强调,在适当的临床环境中,阳性自体抗体抗体抗体抗体的面板是对T1D的诊断。此外,CD强调自体抗体抗体检测对于区分T1D和老年儿童和成人来说是关键。在临床上怀疑单发性糖尿病的情况(如:三代糖尿病、低素抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗

风险个人的疾病预测

自动抗体筛查在旨在预防或推迟T1D的研究和临床试验中发挥着关键作用。纵向研究,如 预防研究的试金网 表明,在T1D患者的一等亲属中存在两个或两个以上的自动抗体,预测10至15年内将几乎确定进入临床糖尿病。 国家糖尿病和消化和肾病研究所支持使用自动抗体板识别高危患者早期干预的筛查方案。因此,这种预测能力可以确定免疫预防疗法的候选者,如Teplizumab, 由林业发展局批准,以推迟第2阶段疾病(多抗体和血小血症)患者开始的3T1D阶段。此外,在德国,一般抗体筛查方案(抗体)可以诊断出多种抗体,在诊断前,可以治疗德国的抗体。

监测疾病进展和残余β-Cell功能

除了诊断和预测外,自体抗体特征可以提供关于疾病活动的信息。虽然自体抗体水平随时间而波动并普遍下降,但某些自体抗体水平持续高,如IA-2A和ZnT8A,与更快地完成β-细胞衰竭有关。在临床试验中,自体抗体状态的变化被用作评估免疫机能疗法有效性的二级终点。然而,由于自体抗体水平与临床结果不完全相干,临床医生依赖C-活体水平作为剩余β-细胞功能的主要衡量标准。将自体状态与C-活体测量相结合,对疾病阶段和进展提供了最全面的评估。对于长期糖尿病患者来说,如果没有记录,自体抗体测试仍然有助于确认最初的诊断。在LADA中,自体抗体,特别是GADA,往往持续多年,有助于将这些患者与那些由于β-细胞耗竭而可能需要胰岛素的患者区分开来。

筛查方案及对公共卫生的影响

疾病诊断的免疫系统成功,通过检测发现的儿童的免疫能力明显低于症状出现后诊断的诊断,此外,筛查使家庭能够从心理和教育上为糖尿病的发作做好准备,并为干预试验创造了机会。联合疾病诊断系统一直有助于提倡普遍筛查,JDRFJDRF继续资助对成本效益高、高通量的免疫能力诊断的研究。由于诸如破伤风等预防治疗方法越来越普及,对儿童和青少年的常规筛查案例变得更加明显。

解释特殊人群自动对抗机构结果

儿童

儿童体内的自体抗体测试具有高度敏感性和特殊性,IAA和GADA的结合对幼儿特别有信息性,因为IAA的流行率最高,5岁以下。 患有多自体抗体的儿童在15年内有近100%的发育风险。 儿童体内的隔离自体抗体阳性需要密切跟踪和重复检测,因为血清转化到多自体抗体可以迅速发生。小儿科医生和内分泌科医生应考虑将疾病转诊到一个专家中心进行监测,并可能进入预防研究。

成人和旱地退化评估

在成人中,图象的分辨性比较细微. 旱地退化评估的特点是,岛体自体抗体(通常为GADA)的存在,与经典T1D相比,胰岛素依赖性的进展较慢. 患有新发性糖尿病而明显不耐胰岛素的成年人应接受自体抗体检测,以进行旱地退化评估。 成人中隔离的伽氏抗体阳性必须谨慎地解释,因为低潮度的GADA偶尔可以在T2D中看到。 IA-2A和ZnT8A的测试提高了特异性。 患有自体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体

族裔和种族因素

自动抗体的流行程度因种族而异,例如,与非西班牙白人相比,非裔美国人和西班牙裔儿童患T1D的病症更有可能是阳性的。IAA在非白人人口中并不常见。理解这些差异对于避免少数群体缺乏诊断至关重要。包括ZnT8A在内的综合小组有助于减少诊断准确性的差距。实验室应当使用不同人群中验证的化验结果。

自动抗体测试的进展

岛屿自体检测领域继续演变,更敏感和具体的检测方法,如无线电捆绑化验、以电化学为主的方法和同时从单一血液样本中检测多具自体抗体的多功能平台,都提高了诊断准确性。 JDRF[ 支持通过岛屿自体标准化方案在全球实现自体抗体检测标准化的努力。这些努力确保临床护理和研究取得一致和可靠的结果。新出现的数据表明,自体剖面图在某些人群中可能更为普遍,而幼儿则发现自体剖面图更为普遍。将自体抗体切面板切入人口组可进一步提高诊断敏感性。另一个有希望的领域是将自体抗体检测与遗传风险分数相结合——将HLA基因型和非HLA风险分数组合起来——在出现血样之前改进T1D预测。未来的进展可能包括在抗体分泌地进行定型检测,从而在初级人体分泌地进行快速检测。

限制和实际考虑

尽管具有很高的特异性和临床价值,但岛体自体板仍有重要的局限性。 大约5-10%的临床型同T1D一致的患者在诊断时具有自体-阴性。这个分组可能不太强的幽默自体免疫性或代表不同的病原体。在这种情况下,6-12个月之后的重复测试有时可以揭示血清转化,或者对其他自体免疫标记(如抗体抗体)进行评估。如上所述,单一的正自体不十分具体;孤立的GADA实体性偶尔在T2D患者,特别是老年患者中发生。因此,ADA建议至少使用两个自体抗体的小组。除此之外,自体自体诊断在敏感度和特殊性上有所不同。临床医生应该使用标准化、经验证的诊断并解释结果,同时要考虑病人的年龄、族裔和糖尿病持续时间。自体测试可能无法测量β细胞破坏的程度;C-活体测试对于此目的仍然至关重要。最后,综合治疗的治疗框架必须具有一些预先诊断作用。

未来方向:结合遗传风险和自动抗体

T1D预测的未来在于融合多种风险因素. 基于高抗体和非高抗体变体的遗传风险分数可以识别具有高遗传易感性的个人. 结合序列自体测试,这些分数可以进一步分解风险并减少虚假阳性筛查结果的数量. 例如,基因风险分数高的儿童,开发单一自体抗体的进取风险与两个自体相类似,但遗传风险更低. 临床试验现在正在使用综合风险模型来选择预防疗法的参与者. 此外,使用机器学习算法分析自体抗体乳头、遗传数据和代谢标记可以导致更精确地预测诊断的时间. 这些工具成熟后,它们有可能被融入常规临床实践,从而能够实现个性化监测时间表和早期干预.

结论

临床医生通过检测GADA、IAA、IA-2A和ZnT8A,可以建立糖尿病的自体免疫病原体,准确地区分T1D与其他形式,预测高危个体的疾病,使患者为新出现的预防疗法而分层进行,尽管存在局限性——包括少数自体免疫病和需要标准化的诊断——这些小组临床效用已经确立,在诊断技术方面不断取得进展,将自体免疫病检测与基因和代谢标记结合起来,有望进一步改善早期检测,使个人风险评估得以进行,并支持努力推迟或预防临床T1D。对于任何怀疑患有自体免疫病的病人,应当在诊断时进行全面的自体免疫病检测,并在时间上反复进行,以解决诊断不确定性。这些小组在正确解释和使用的情况下,仍然是准确糖尿病分类和最佳病人管理的基石。