岛细胞移植是治疗一型糖尿病的变革性方法,它超越了症状管理,而恢复了身体的天然胰岛素生产能力。 对于患有严重低血糖症而不知不觉或患有白血病的人来说,这一程序提供了一条实现更好长期结果的切实途径。 自1990年代首次成功临床应用以来,这一领域发生了显著变化,细胞隔离技术、免疫抑制协议和病人选择标准都有所改进。 尽管目前还没有一种主流疗法,但积累的证据表明,岛细胞移植可以大大改善代谢控制,减少胰岛素依赖性,并提高许多患者的生活质量。 这一条提供了权威的、深入的检查这一程序如何影响长期糖尿病管理,同时检查其证明的益处和持续的挑战。

了解岛细胞移植

岛细胞移植是一种细胞取代疗法,旨在恢复1型糖尿病患者的内生胰岛素分泌。 手术包括将胰岛素生成的β细胞群——被称为兰格汉斯岛——从已死亡的捐献胰腺中隔离出来。 这些也包含有助于调节脂类自食性细胞的α和三角细胞的岛体,然后通过入口静脉通过最低侵入性、以导管为基础的程序注入受体肝脏。 肝脏是理想的移植场所,因为它具有丰富的血液供应和支持被涂抹和功能的能力。

捐赠者胰腺来自已逝器官捐赠者,通常经过仔细筛选以确保足够的黄体质量和质量。 在专门的清洁室设施中实施的隔离过程需要胰腺的酶消化,以释放周围的出血组织,然后用梯度离心来净化。 孤立的黄体的产量和生存能力是直接影响移植成功的关键因素。 典型的移植需要每公斤受体重量约5,000-10,000个黄体,通常需要来自不同捐赠者的两道或多道相继注入来实现胰岛独立。

一旦被喷入,岛粒会进入门户血管的小分支并逐渐地被刻入数周至数月。 它们开始分泌胰岛素,以应对血糖水平的上升,提供比任何外来胰岛素治疗更能匹配自然生理学的动态调节。 这种应对实时甘油波动的能力是该程序长期效益的基石。 但是,由于移植细胞是多基因(来自基因不同的捐赠者),除非接受者接受持续的免疫抑制疗法,否则它们容易受到免疫介导的破坏。

长期糖尿病管理的好处

减少对外生胰岛素的依赖

成功岛移植最直接和最受人所赞誉的结果是注射胰岛素的需求急剧下降。 许多接受者至少一年实现了完全胰岛素独立,并且相当一部分维持了五年或更长的局部功能。 根据跟踪世界范围内结果的岛移植合作登记处(CITR)的数据,大约50%的接受者在上一次移植五年后仍然保持胰岛素独立,尽管随着现代协议的更新,这一比例正在提高。 即使完全独立得不到持续,胰岛素剂量的降低 — — 通常会减少50-80 % — — 转化为更少的注射,降低每日胰岛素需求总量,以及更简单的糖尿病管理。

治疗方法可以让患者在体内产生大量胰岛素。 对极强的胰岛素抗药性或高糖性患者来说,这种降低可以改变生命。 通过取代体内相当大一部分胰岛素生产能力,该程序可以减轻常年剂量调整的无情负担和无法预测的疾病造成的心理伤害。 目标不再仅仅是以可接受的HbA1c水平生存下去,而是以微薄的努力实现近生理上对葡萄糖的控制。

改进血糖控制和减少伪君子病

血糖水平不稳定和反复出现严重的低血糖症是1型糖尿病中最危险和最有害的一面。 岛移植通过恢复身体本身的葡萄糖感应机制来解决根本问题。 移植的岛状分泌胰岛素受到严格调控,既能应对血糖的大小又能应对血糖的改变速度。 这一动态反应几乎消除了人工或泵式胰岛素投放可能发生的危险脱节,因为手动或泵式胰岛素投放只能做出与前一次葡萄糖读取和碳水合物估计一样好的处理决定。

临床研究一致显示,岛移植使以前每年多次经历严重低血糖事件的患者的发病率大幅降低,通常降至零。 目前HbA1c的改善 — — 通常从>8.0%下降到<7.0%(通常为<6.5% ) — — 在许多患者中持续多年。 此外,通过连续的糖分监测指标(如时间在70%以上)来衡量,糖分可变性的降低提供了一种代谢稳定性水平,即使最先进的胰岛素泵和连续的葡萄糖监测器组合也很少能实现。 这种稳定性直接降低了长期糖尿病并发症的风险,包括复中性、肾上腺炎和神经病。

提高生活质量

除了数字之外,岛移植对日常生活的影响也非常深远。 患者经常报告他们摆脱常规糖尿病护理所需的持续警惕 — — 不再有中夜指棒,不再担心在运动后开车,不再担心因担心低血压而错过社会事件。 生活在无情慢性病中的心理负担被减轻,使得患者能够专注于家庭、职业和娱乐。 登记研究中报告的患者结果衡量结果显示,在糖尿病特殊困扰、对低血糖的恐惧以及移植后的整体身心健康得分方面,从统计学上来说,这些症状显著改善。 许多患者将这种感觉描述为“重回了生命 ” 。

尽管如此,必须权衡这些成果与终身免疫抑制的副作用,因为后者会影响生活质量的改善。 谨慎的病人选择和咨询对于将预期与现实结果相匹配至关重要。 对于合适的候选人来说,一个有动机、患有严重的低血糖症、缺乏常规治疗能力的人来说,质量调整后的生命年的净好处是十分积极的。

挑战和考虑

免疫抑制及其副作用

所有岛移植接受者都必须无限期服用免疫抑制药物,以防止急性排斥和长期丧失岛功能。 标准药典通常包括一种钙素抑制剂(如tackrolimus ) 、 一种抗扩散剂(如 mycophenolate mifetil ) , 以及有时在诱发过程中会感染皮质固醇。 虽然这些药物能够使长效活,但它们具有良好的记录风险:肾毒性(尤其是与骨灰相通)、感染的易感性增加、高血压、高利脂症和某些恶性病的风险增加。 肾毒性尤其涉及到许多1型糖尿病患者已经具有肾功能缺陷;移植团队在手术前仔细检查肾功能是否充分。

为了减轻这些不利影响,目前的协议使用更低剂量的钙氨酸抑制剂,加上较有利的副作用特征较新的剂剂。 Sirolimus(治疗)和白喉药物(belatacin)已经得到探讨,尽管它们都有自己的取舍。 研究人员正在积极调查能耐诱导策略 — — 即教导免疫系统接受移植的岛,而无需终生的广谱免疫抑制 — — 但这些策略仍然是实验性的。

捐助者供应和岛屿质量

与使用单一捐赠者的全器官胰腺移植不同,岛移植通常需要两个或两个以上捐赠者为单一接受者提供足够可行的岛礁。 这种对多个捐赠者的依赖加剧了捐赠胰腺已经十分严重的短缺。 由于捐赠者年龄、体积指数、死亡原因和回收过程中胰腺损伤等因素,只有20%左右的捐赠者认为适合岛膜隔离。 即使进行隔离,恢复的岛礁的质量和数量也大相径庭,导致移植结果不一致。

提高岛地隔离效率的努力包括改进了可溶胶酶酶混合体、保存生存能力的培养条件和从多个捐赠者那里汇集岛地的协议。 此外,正在探索使用“边际”捐赠者(如老捐赠者或脂肪渗透较轻的捐赠者),取得了一定的成功。 然而,在可获得可伸缩、可再生的胰岛素生产细胞(如干细胞衍生的岛地)之前,捐赠者短缺仍将是一个瓶颈。

长期存活和重复程序的必要性

即便有免疫抑制,移植的岛体也逐渐减退。 β细胞质量下降的原因是免疫介质排斥、免疫抑制药物毒性、代谢耗竭以及肝脏本身的损失(器官内部环境并不完全适合长期岛体生存 ) 。 五年胰岛素独立率在现代序列中徘徊在40-50%左右,而许多丧失胰岛素独立的患者仍然保留了部分分泌功能(降低胰岛素需要并稳定葡萄糖),有些患者需要重复移植才能重新获得充分利益。

重复程序本身具有挑战性:它们需要额外的捐献器官,让患者再次暴露在程序风险(出血,出门静脉血栓)下,如果抗HLA抗体从早期移植发展出来,可能会增强免疫敏化. 优化重复移植的时间和策略是临床研究的一个活性领域.

当前的成果和研究进展

登记数据和临床试验结果

合作岛移植登记(CITR)追踪了全世界1000多名移植接受者的成果。 在其最新报告中,登记显示在现代(2013–2022年),70%的接受者在移植后一年实现胰岛素独立,55%在五年中保持独立。 HbA1c水平从移植前8.5%提高到一年6.2%,五年6.8%。 严重的低血压发病率从每100个病人在移植前80发下降到近零后移植。 这些结果与早期相比是有利的,反映了隔离技术、免疫抑制和病人管理方面的改进。

与此同时,临床试验还探索了替代免疫抑制药(如T细胞耗竭抗体,取叶接取)和移植站点的改造(如:全息口袋,肌肉内植入)以改善长寿。 芝加哥大学2023年的一次引人注目的试验报告,低剂量的塔克罗利姆斯和一款新型的IL-2Fc聚变蛋白结合,在两年内60%的受体中实现了临床胰岛素独立,免疫抑制负担明显减轻。 这些渐进的进步有望扩大合格患者的队伍,并改进长期结果。

固件电池驱动的岛和封装技术

克服捐赠者短缺和消除免疫抑制的最大希望在于两种趋同的研究流:由多能干细胞(胚胎或诱发多能干细胞,IPSC)产生胰岛素生成细胞;以及开发免疫隔离装置,保护被移植的细胞免受无药的免疫攻击.

几个群体已经成熟了体外干细胞衍生出β细胞,以至于它们以糖反应的方式分泌胰岛素。 2021年,一个具有里程碑意义的阶段1/2试验(Vertex Pharmacets)表明,在1型糖尿病患者的皮肤下植入一个含有干细胞衍生出子宫的邮袋,可以使大多数参与者的C-peptide生产并降低胰岛素需求。 这是干细胞衍生子宫能对人类起作用的第一个概念证明。 更大的试验正在进行,以优化细胞剂量、封装装置耐久性以及长期细胞存活。

封装方法包括宏观封装(例如:以新颖的甲状腺素或甲状腺素为基础的装置)和微封装(以半透膜涂装的单个小岛),目的是制造出一个屏障,允许氧气和葡萄糖进入和胰岛素排出,同时防止免疫细胞和抗体到达葡萄园。 早期临床数据显示,微封装的地块可以存活数月而不免疫,但最终由于纤维性过度生长和氧限制而失败。 正在进行的生物材料研究、氧气再释放花纹素和与辅助细胞的共育旨在解决这些问题。

异植和基因编辑

类似地探索利用猪的黄蜂,这些黄蜂被基因改造以减少免疫排斥。 猪肉黄蜂在功能上与人类黄蜂相似,供应充足。 随着CRISPR-Cas9的出现,科学家们现在可以将引发超急性排斥的猪基因敲倒,并加入人类免疫调节基因来制造出“人性化”猪。 在2022年的试点研究中,猪黄蜂移植到糖尿病非人灵长类动物体内,在一年多的时间里维持了胰岛素独立,并有一个最小的免疫抑制药;预计在今后几年里,对猪的临床试验将开始,不过,监管和伦理障碍依然存在。

将干细胞技术与基因编辑相结合,例如,建立普遍的捐助者IPSC线,逃避免疫检测,最终可以消除对捐献器官和免疫抑制药物的需求。 虽然这个空间的发现速度仍然处于临床状态,但表明在十年内,岛屿移植的地貌可能根本不同。

结论

岛细胞移植已经从实验前沿发展成为了对1型重度糖尿病患者的临床有价值的选择。 它恢复近生理糖体控制、消除严重缺血症和改善生活质量的能力在登记数据和控制试验中都有详细记录。然而,这一程序仍然受到捐赠者供应有限、终身免疫抑制的必要性以及逐渐下降的遗传功能的限制。 正在进行的干细胞衍生岛、封装装置和异种移植研究有望为广大民众提供更丰富、更安全和更持久的治疗。 目前,将移植作为细胞治疗方法的有力证明,并明确表明糖尿病治疗的方向。 随着对基础科学和临床创新的持续投资,糖尿病的长期管理可能不是通过注射胰岛素来界定的,而是通过恢复身体生产能力来确定的。

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