元代十字路口:甲状腺激素、肥胖和糖尿病

全球肥胖症和2型糖尿病的上升是21世纪最紧迫的公共卫生挑战之一。 这两个条件经常并存,造成一种恶性循环,使治疗复杂化并恶化结果。 新出现的证据表明甲状腺是这种关系中的关键调解者。甲状腺-三碘乙酰亚胺(T3)和胸腺素(T4)是新陈代谢的主要调节者,影响能量消耗、葡萄糖自居性、脂质代谢。 当甲状腺功能失去常理时,它既会增加体重,也会损害对糖质的控制,特别是在已经患有糖尿病的病人中。 理解这种联系对于旨在提供全面、有效护理的临床医生来说至关重要。

甲状腺激素作为元代守门员

甲状腺激素通过与调节基因转录的核受体结合来产生作用。T3,生物活性形态,对与线粒体脱钩、糖解、糖原和脂解有关的基因进行调节。 这驱动了玄武质代谢率(BMR ) 、 热源和底质氧化。 在健康个体中,正常的甲状腺功能确保了稳定的能量平衡。即使是甲状腺激素水平的微小偏差也能产生重大的代谢转移。 比如,亚临床性下皮质分泌物(被定义为正常自由T4的TSH)与BMR的下降5-15 % 相关, 随着时间的推移, 其分泌物的分泌物会大幅增加体重。 此外,甲状腺激素会增强胰细胞的胰腺分泌分泌分泌,并在外围组织中增强胰细胞的强胰细胞的胰细胞的活性作用,使其对糖的分泌作用不可或缺。

分子机制远远超出了简单的代谢速率调制. 甲状腺激素会影响葡萄糖代谢中关键酶的表达,包括磷酸甲状腺苷酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶,两者在葡萄糖生成中都起作用. 甲状腺激素还调节了同情神经系统的活性,进而会影响棕脂肪组织的热生. 这种分层调控网络意味着即使是亚临床甲状腺功能障碍在几个月和几年内都可能升级为可测量的代谢扰动.

甲状腺功能和肥胖:双向关系

体能失常和体重增益

甲状腺素障碍是最常见的甲状腺素障碍,影响高达5%的普通人群,女性和60岁以上的个体的发病率较高。 甲状腺素障碍的特征是代谢率低,直接促进脂肪组织积累。 患者经常报告疲劳、不耐寒和无解释的体重增高。 研究始终表明,与安眠素控制相比,甲状腺素患者的身体质量指数更高,腰部环绕也更高。 机制超越了降低的乙状腺素:甲状腺激素缺乏还会损害脂解,降低温发性,并改变食欲调节激素的表达方式,如利平。 在糖尿病患者中,这些影响因胰岛素抗药和高血症而加剧,从而进一步驱动脂肪储存。

低血压的体重增益不仅仅是卡路里过剩的问题。 在公开的情况下,休息能量消耗的减少可能高达每天350-500卡路里,这意味着保持同样饮食的病人每月会积累大约一至2磅的体脂肪。 此外,所获得体重的构成也有所不同:低血压促进皮下和粘性脂肪组织的积累,而粘性脂肪尤其具有代谢伤害性。 在糖尿病患者中,这种粘性消化会恶化胰岛素的耐受性并增加心血管风险,从而形成一个不解决基本甲状腺缺陷问题就很难打破的反馈循环。

超甲状腺素和重量损失

相反,超甲状腺素加速了新陈代谢和催化,尽管食欲增加,但导致体重下降。 尽管这似乎是有益的,但体重下降往往伴随着瘦肌肉质量和骨密度的下降。 在糖尿病患者中,无控制的超甲状腺素通过肝腺增生和外围胰岛素敏感度降低,可能恶化高血糖症。 这造成了一种矛盾的局面,即体重下降不会转化为代谢健康改善。 此外,超甲状腺素的心血管紧张可能很危险,特别是在那些有糖尿病前期并发症的患者中。

超甲状腺素的过渡也加速了胃肠道的过渡,这可能会影响口腔糖尿病药物和营养素的吸收. 患者可能经历不可预测的血糖摇摆,使胰岛素的剂量特别具有挑战性. 胃口增加,胃空出快,胰岛素敏感度改变等综合作用,意味着高甲状腺糖尿病患者的甘油控制经常会迅速恶化,需要密切监控并频繁地进行药物调整.

爱比多-多极体轴

新兴研究确定脂肪组织为活性内分泌器官,与甲状腺进行双向交流. 利平克因如利平克因,去戊克丁等受耐受体会影响TSH分泌和外甲状腺激素代谢. 利平克因在肥胖中升高,刺激下丘脑-肾上腺-肾上腺分泌轴,使TSH释放增加. 慢性利平克因过量会导致利平克因抗受体,这可能会减轻这种刺激效应,并导致肥胖个体有时观察到的中枢下丘脑分泌. 利平克因与分泌物呈反相通,增强胰岛素敏感性并可能保护甲状腺功能障碍. 肥胖患者中,利平克因病的特征严重被干扰,低丁克因和高利平克因,对甲状腺调控造成了额外的压力.

糖尿病的互演:双行道街道

甲状腺功能与糖尿病的关系是双向和复杂的. 一方面,甲状腺功能障碍会直接影响克来糖代谢. T3刺激了克来糖运输器GLUT4在骨骼肌和脂肪组织中的转录,增强胰岛素介质的葡萄糖摄取. 在甲状腺功能中,这种机制钝化了,促进了胰岛素的抗药性. 另一方面,糖尿病本身会影响甲状腺功能. 胰岛素抗药性与甲状腺激素代谢的转变有关,有利于将T4转化为活性T3(无活性代谢)而改变活性T3. 高血糖症和糖尿病的炎性肌动性肌动也损害下丘脑-肾脏-肾脏轴,从而降低TSH的分泌分泌,并改变负反馈. 这会产生一种模式,即"甲状腺病综合征"或低T3综合征在控制不良的糖尿病患者中产生.

流行病学数据凸显了这种相互作用的临床意义。 在 Thyroid 中发表的元分析发现,2型糖尿病患者的甲状腺素低血糖症流行率约为20-30%,而普通人群中为5%。 此外,两种病症的患者的甘化控制更差,HbA1c水平更高,而且更难实现减重。 即使是亚临床的甲状腺素低血糖症 — — 通常无症状 — — 也与十年内2型糖尿病的发病风险增加40%有关。

免疫自体联系值得特别关注。 1型糖尿病是一种自体免疫疾病,1型糖尿病患者患自体免疫甲状腺炎的风险明显增加,尤其是桥本甲状腺炎。 共同的遗传易感性涉及CTLA-4和PTPN22等免疫调控基因中的HLA hoplo型和多态性。 高达30%的1型糖尿病患者发育出甲状腺自体,每年甲状腺筛查是这一人群的护理标准。 在2型糖尿病中,免疫自体免疫自体联系不太明显,但甲状腺自体抗体的存在仍然对疾病发展和治疗反应产生影响。

临床证据:关键研究及其影响

  • 2021年,预计有10 000多名2型糖尿病患者,表明那些在基线水平上患有高超TSH(XX2.5 mIU/L)的患者,无论年龄、性别和糖尿病持续时间,5年中肥胖症的上升风险会高1.5倍。
  • 另一项研究在 Diabetologia中表明,与安慰剂相比,在12个月里,在患有亚临床低甲状腺素的糖尿病患者中,甲状腺激素替代疗法导致HbA1c的降低0.5%,体重降低2至3千克.
  • 欧洲甲状腺素协会的研究表明,下丘脑患者的脂肪组织分泌出较高水平的亲炎性细胞素(TNF-alpha, IL-6),这加剧了胰岛素抗药性并可能促进非酒精脂肪肝病(NAFLD)的发作.
  • 一次随机试验发现,单是利硫代 ⁇ (合成T3)在糖尿病患者中,有慢性甲状腺素症状的利硫代 ⁇ 素会被添加到利硫代 ⁇ 素中,导致超强的体重损失并改进了胆固醇的剖面,因此与利硫代 ⁇ 素相比.
  • 鹿特丹研究的纵向数据表明,患亚临床甲状腺素障碍的个人在6年的后续期内,主要由腰周度和禁食葡萄糖的增加所驱动,其发展代谢综合征的风险增加了1.7倍。

这些发现突出表明了糖尿病患者,特别是超重或肥胖患者需要例行的甲状腺筛查。 美国甲状腺素协会(ATA)和内分泌学会建议至少每年对所有2型糖尿病患者进行TSH测量,如果体重或甘油控制不理想,则更经常地进行。

动物模型的机械透视

动物研究进一步明确了甲状腺功能障碍与肥胖和糖尿病的联系机制。 甲状腺外切除鼠的骨骼肌肉GLUT4表达明显减少,同时通过IRS-1/PI3K/Akt路径发出胰岛素信号受损。 甲状腺激素取代还原了这些缺陷,证实了T3在保持胰岛素敏感性方面的直接作用。 在基因肥胖老鼠模型中,T3类类似物的施用证明可以增加能量消耗,减少脂肪质量,提高糖耐受性,而不会对原生T3的心脏副作用。 这些发现激发了人们的兴趣,即开发选择性甲状腺激素受体调节器,既可以针对新陈代谢组织,又可以节省心和骨。

临床实践的检查和诊断

糖尿病患者的甲状腺功能测试遵循与普通人群相同的原理,但有一些重要的细微差别. TSH是一线测试;正常值从0.45到4.5 mIU/L不等,尽管许多内分泌学家主张在较年轻个体和有代谢疾病的人群中采用2.5–3.0 mIU/L的更窄的上限. TSH升高后,应测量出自由T4,以区分出明显的下丘状腺功能测试(低自由T4)与亚临床下丘状腺功能测试(正常自由T4). 甲状腺自体的测量(TPOAb和TgAb)可以帮助确认一种自体免疫性病,如桥本甲状腺炎,这是下丘状腺性障碍最常见的原因. 在糖尿病患者中,甲状腺自体抗体的存在也与包括1型糖尿病等其他自体免疫性疾病的较高风险有关.

需要注意的是糖尿病患者可能呈现出甲状腺功能障碍的典型症状。 比如,甲状腺功能障碍导致的体重增益可能被误认为是简单的食过量,而疲劳可能归因于甘油控制不良。 相反,超甲状腺功能障碍引发的体重减退可能被错误地视为一种正向结果。 高指数的怀疑至关重要。

解释方面的挑战

几种因素可以使糖尿病患者的甲状腺检测复杂化。 肥胖症本身与轻度TSH高有关,这可能是由利丁介导刺激下丘脑-肾上腺素轴所引发的。 这可以产生一种模仿下丘脑下丘脑分泌的规律,导致潜在的过度诊断。 相反,控制不良的糖尿病可以通过高血糖和炎症的作用抑制TSH,掩盖甲状腺功能的缺陷。 糖尿病患者常用的药物也可能影响甲状腺检测:甲状腺素已被证明能略微降低TSH水平,而一些SGLT2抑制剂可能会改变甲状腺激素代谢。 临床医生应该了解这些发作者,并根据患者的总体临床情况来解释甲状腺检测。

甲状腺功能障碍糖尿病患者的管理策略

甲状腺激素替代

对患有明显甲状腺素低血糖症的糖尿病患者来说,低血糖素(LT4)的替代是标准剂量。 起始剂量通常为1.6毫克/千克的理想体重,根据TSH反应进行调整。 在肥胖患者中,由于分布量增加,剂量可能需要更高。 但是,需要谨慎:过度的服用会导致亚临床性超甲状腺素,这增加了发生地心纤维化和骨骼流失的风险。 TPH,免费T4的监控和临床状态应每6-8周发生一次,直到每年稳定水平。

低硫代二氧化物的吸收可能受糖尿病患者常见的几种因素的影响,包括胃病和碳酸钙、铁补充剂和bile酸固醇等药物的使用。 患者应该被要求在空胃上服用高硫代二氧化物,至少早饭前30-60分钟,并至少在4小时内将它与其他药物分离。 在有记录的不良吸收症患者中,液体或软胶制剂可以提供更一致的吸收。

T3治疗的作用

人们对尽管正常的TSH和自由的T4水平仍保持症状的患者使用LT4和Lityronine(LT3)进行复方疗法的兴趣越来越大。 一些研究表明,LT3可能会比LT4本身更有效改善体重损失和代谢率,可能是因为T3是组织一级的主要活性激素。 然而,证据尚未确定,如果不认真做,LT3疗法有短暂的多甲状腺病的风险。 它应该保留给由内分泌学家监督的病例。

生活方式干预

甲状腺功能障碍糖尿病患者的体重损失需要综合处理。 热限制和增加的体能活动仍然是基础性的,但甲状腺功能低下的状况需要调整:低卡路里饮食可以进一步抑制T3生产并加剧疲劳,因此偏好中等的缺血(500–750克/日),抗药性训练特别有益,因为它能保持精瘦的质量,可以略微提升BMR。 此外,确保足够的碘和硒摄入能支持甲状腺功能,但缺碘地区很少需要补充。 建议转诊到糖尿病和甲状腺障碍都有经验的注册饮食师。

间歇性禁食作为一种减重策略已经获得了人们的欢迎,但是在甲状腺糖尿病患者中应用这种禁食需要谨慎。 禁食期可以进一步抑制T3水平,并可能增加胰岛素或磺酰素患者的缺血风险。 如果进行间歇性禁食,则必须密切监测血糖和甲状腺功能,并可能需要药物调整。

糖尿病药物药理学诊断

糖尿病药物的选择可以有意义地影响甲状腺功能和体重. GLP-1受体激动剂如:血浆和百草枯等,会促进体重的大幅下降,并可能通过其抗炎性对甲状腺功能产生有益影响. 一些案例报告指出,用GLP-1激动剂治疗的患者的TSH水平下降,尽管这一发现的临床意义尚不明确. SGLT2抑制剂也会导致体重的下降并可能降低心血管风险,但其作用并没有很好的特征. 相反,胰岛素疗法和磺酰素与体重增益有关,这可能会加重低血清症的代谢挑战. 在有低血清症的糖尿病患者中,优先使用重量中和减重的糖尿病药物可能会提供超出对糖分泌的控制的额外代谢效益.

特别人口和考虑

聚囊性口腔综合征(PCOS)

PCOS在患有2型糖尿病的妇女中很常见,它与胰岛素抗药性以及自体免疫性甲状腺病发病率的上升有关。 共同的病理学特征 — — 包括慢性低级发炎、高血糖症和改变性激素结合性克布林(SHBG)水平 — — 创造了一种复杂的内分泌环境,需要认真管理。 在患有PCOS、糖尿病和甲状腺功能低血糖症的妇女中,治疗应同时解决所有三种病症,重点是生活方式改变、美因治疗和甲状腺激素替代。

非酒精性脂肪活体疾病(NAFLD)

甲状腺素的抗异构酶作用日益被公认为是代谢综合征的一种肝脏表现,在糖尿病和甲状腺素患者中都很常见。乙状腺素通过减少肝脂肪氧化、增加新脂原和阻碍从肝脏清除三甘油脂,促进NAFLD。甲状腺素的替代已被证明可以提高肝酶水平并减少甲状腺素低血糖素和NAFLD两种患者的肝脏分泌;鉴于甲状腺素的抗异构酶作用在糖尿病人群中非常普遍,应考虑对肝酶水平不明的糖尿病患者进行甲状腺筛查。

未来的研究方向

尽管甲状腺功能障碍和糖尿病肥胖明显相关,但有几个问题仍未得到回答。 需要大规模随机化的控制试验来确定定向甲状腺疗法能否降低高危人群的糖尿病发病率。三碘多乙二酸代谢物,如3,5-T2,在无心副作用的情况下促进脂肪氧化的潜在作用是一个积极的调查领域。此外,肠道微生物正在出现,既可调节甲状腺激素代谢,也可调节胰岛素敏感;理解这一轴线可能会开辟新的治疗途径。 将基因变异物纳入甲状腺激素运输器和受体的精密医学方法最终可以允许临床医生针对个别患者进行治疗。 最后,甲状腺功能与新的抗糖尿病药物(如GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂)之间的相互作用需要研究,因为这些药物还影响体重和代谢途径。

新出现的治疗目标

正在探索一些新的治疗策略,通过调节甲状腺功能来治疗肥胖和糖尿病。甲状腺激素受体β(TRβ)选择性激动剂(如resmetirom)在降低肝脏质质疏松性、改善脂质特征方面表现出希望,而无需与TRα活化相关的心效。这些药剂可能对糖尿病患者和伴生的甲状腺增生和甲状腺增生不良反应具有特殊作用。此外,针对棕脂肪组织中线粒体脱钩蛋白的胸腺素正在被开发成为潜在的肥胖治疗方法。 尽管这些药剂仍处于早期调查阶段,但它们是未来疗法的一条有希望的途径,能够利用甲状腺激素的代谢惠益,同时将其不利影响降到最低。

结论

甲状腺功能与糖尿病患者肥胖之间的联系不仅仅是相对的,而是反映了具有直接临床影响的深层病理联系。 对这种人群的甲状腺功能失调筛查不足会导致丧失改善体重管理、甘油控制和整体健康的机会。 相反,恰当解决甲状腺功能失调问题 — — 无论是用利硫代辛、生活方式改变还是两者兼有 — — 都能够带来重大好处。 鉴于高流行率和多致病风险,包括内分泌、初级保健和营养在内的多学科方法至关重要。 随着相关机制不断被打破,临床医生必须保持警惕和积极主动地评估甲状腺状况,将其作为全面糖尿病护理的标准组成部分。

进一步阅读,见ATA关于甲状腺素类的临床实践指南,内分泌学会关于糖尿病和甲状腺疾病的临床实践指南,以及最近在中进行的对甲状腺功能和2型糖尿病肥胖症的系统审查。