导言:自动化糖尿病护理的下一个前沿

人工胰腺素也被称为闭眼胰岛素输送系统,它通过将维持血糖水平的复杂任务自动化到目标范围内,改变了1型糖尿病的管理。 这些系统结合了连续的葡萄糖监测器(CGM),胰岛素泵,以及一种在没有用户不间断干预的情况下计算和输送胰岛素的控制算法。 虽然目前一代人工胰腺素在甘油控制和质量方面已经显示出显著改善,但其性能仍然受到构成其核心成分的材料和传感器的限制。 材料科学和感知技术最近的突破已经准备好克服这些局限性,使我们更接近于胰岛素的真正生理替代。

本文探讨了驱动下一轮人工胰腺创新的新兴材料和先进传感器。 我们审视了新颖的水凝胶、纳米材料和智能聚合物如何增强生物兼容性和反应能力,而下一代酶和非酶传感器则推动准确性和稳定性的界限。我们还讨论了实现完全闭锁式系统所必须应对的整合挑战以及个性化药品在使这些装置适应个人患者需求方面的作用。 通过了解这些发展,研究人员、临床医生和患者可以更好地理解通往更可靠、更持久和更方便用户的人工胰腺系统的道路。

人工泛美技术中的新兴材料

人工胰腺成分所使用的材料——感应膜、胰岛素库、导管和植入界面——直接撞击装置寿命、生物相容性和药物运送精度。 传统材料往往引发外体反应,导致传感器漂移、封装和随时间推移而降低性能。 新兴材料通过改进化学和结构设计来应对这些挑战。

液化胶:生物相容封装和控制释放

水凝胶是三维相通的聚合物网络,可以保留大量水,同时保持结构完整性。水的含量高,具有可捕取的机械特性,因此它们最理想地可以封装糖传感器和胰岛素库。水凝胶通过模仿自然组织,会降低通常导致纤维化和传感器衰竭的免疫反应。例如,研究人员已经开发出以聚乙烯甘醇为基础的水凝胶,能抵抗蛋白质吸附和细胞粘附,延长传感器寿命[(Yu等,2020年)。 此外,水凝胶可以用糖反应的摩酸等苯硼酸来功能化,从而能够通过糖分位升高而释放出硫素,这是真正自主的交付步骤。

最近的进展包括:在现场形成的可注射液凝胶[,尽量减少外科外伤,以及混合液凝胶,其中包含纳米粒子以提高敏感性,这些材料正在调查,以便用于完全可植入的人工胰腺系统,因为长期稳定性和最小免疫能是必不可少的。 一些液凝胶制剂还含有防炎剂,如去克萨美沙酮等,以进一步缓解外体反应,有可能使植入传感器的功能寿命增加一倍。

纳米材料:增强敏感性和可被破坏性

纳米材料——包括碳纳米管、石墨、金属纳米粒子和纳米线——出价表面积-相比和独特的电化学性质,大大地改善了传感器的性能;在葡萄糖传感器中,纳米材料能加强酶与电极之间的电子传导,提高敏感性并促成在低糖浓度下检测;例如,石墨烯电极上沉积的铂纳米粒子显示,与常规电极相比,电流密度增加了10倍(Chen等人,2020年)。

纳米材料还改善了传感器涂层的机械强度。 将聚合物与碳纳米管或硅纳米粒子相结合的纳米复合膜显示出更强的催泪阻力并降低膨胀,这稳定了传感器在连续使用几周时间中的校准。 此外,纳米线阵列还可以被设计成同时检测多种解酸剂——葡萄糖、乳酸和酮——提供更为完整的代谢图景并能够及早检测糖尿病克他基酸化。 将金纳米铁与感官基团结合也已证明可以减少尿酸和乙酰胺酚等常见电活性物种的干扰,这是持续监测中的一个长期存在的问题。

智能多聚体:适应性胰岛素的提供

智能聚合物,又称刺激反应聚合物,其物理或化学性质发生可逆变化,以应对特定环境触发物,如pH值,温度,葡萄糖浓度或酶活性. 在人工胰腺中,糖反应反应反应智能聚合物尤其有希望,这些系统通常包含葡萄糖氧化物或苯乙酸组;当葡萄糖水平升高时,聚合物会膨胀,降解,或改变配位以从嵌入的储物中释放出胰岛素.

研究人员开发出由智能聚合物制成的糖敏性微需求补丁,这些补丁在不需要泵或导管的情况下,无痛地将胰岛素通过皮肤输送(Ye等,2020年)。这些补丁可以被长时间磨损并消除传统输液装置的机械复杂性。其他智能聚合物系统正在设计,用于可植入装置中的闭路控制,它们既能传感器又能引爆,有可能简化整体系统架构。例如,含胰岛素纳米粒子的糖敏性流体胶只有在葡萄糖超过阈值时才能释放出胰岛素,模仿天然β-细胞反应。 这些材料仍在临床前的开发中,但代表着如何在分子层面自动注射胰岛素的范转变。

传感器技术的进步

连续的葡萄糖监测器是每个人工胰腺的感官骨干. 感官精度,耐久性,漂移性,寿命直接决定了甘油控制的质量. 新兴的感官技术通过新颖的转录方法,改进酶稳定,以及新材料来解决这些参数.

酶糖感应:增强稳定性和准确性

使用克糖氧化物或克糖脱氢酶的酶传感器因其高特异性而仍然是行业标准,最近的创新侧重于维持克糖活性较长的活性活性的活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

此外,新的传感器结构减少了间质糖变化和血糖变化之间的延迟 — — 闭锁-闭锁算法的关键因素。 微流体设计使间质液与酶层快速接触,与典型的常规CGM相比,在5分钟以内可以实现滞后时间。 一些原型现在整合了直接对皮肤间质液进行取样的微需求阵列,进一步降低了滞后时间。 这些改进使得控制算法能够更快地应对出质糖外质,从而降低出质糖和高血糖的风险。

一种正在形成的趋势是使用经过工程的葡萄糖氧化物变体,其热稳定性和抗抑制剂的抗性得到提高. 定向进化技术产生了将活性维持在体温上数月的酶,解决了传统传感器的主要故障模式之一.

非酶感应器:克服酶的局限性

酶感应器虽然有效,但受到内在限制:酶是蛋白质,可以随时间而变质,需要精确的pH值和温度条件,并且生产成本昂贵. 非酶感应器利用纳米材料直接将葡萄糖电化学氧化. 例如,氧化铜纳米线,氢氧化镍纳米花和铂-金合金纳米结构在没有酶催化的情况下在葡萄糖检测中表现出了高敏感性和稳定性.

非酶感应器可提供更好的保质期,可减少校正漂移并降低成本,但在实现选择性防治尿酸和异丙酸等干扰物种方面仍存在挑战,最近使用分子印出聚合物或选择性渗透膜的工作显示选择性有显著改善,一个基于多孔镍-钴氧化物的非酶感应器报告检测极限为0.2μM克糖并稳定60多天(Li等人,2021年)。

另一种创新方法使用具有石墨质通道的场效应晶体管(FET)传感器,其功能与糖绑定分子相接,这些传感器的操作没有任何重复反应,消除了参考电极的需求并简化了制造. FET基的非酶传感器已经演示出次秒反应时间和在唾液和泪水中测量葡萄糖的能力,为非侵入性监测打开了可能.

可穿戴和可植入传感器:最小侵入性设计

用户舒适和遵义是人工胰脏被接受的主要驱动力. 易穿戴的传感器从大型,防渗入装置演变为小补丁,可以穿在手臂上,腹部,甚至隐形眼镜上. 微制造技术可以将电极,微流体,和无线通信等功能结合到柔性底物上来. 这些传感器经常会包含生物相容的粘接剂和低能见度的电子来将皮肤刺激和不适度降到最小.

可植入传感器提供了真正无手操作的潜力,正在开发可操作数月而不更换的下皮植入器,使用前文所述的类似材料和酶稳定方法,可植入传感器的一个挑战是电力管理;无线能转移和低功率电子是活跃的研究领域,生物燃料电池——从体内产生葡萄糖和氧气——最近的进展最终可能使可植入的传感器甚至胰岛素泵没有电池(Xiao等,2022)。

以微需求为基质的传感器代表了可穿戴和可植入之间的中间地:它们只穿透最外层的皮肤层(tratum coneum)以获取间质液,但可以很容易地被患者所取代。 最近与电化学传感器结合的空心微需求器的研究表明,其准确性与商业CGM相当,用户报告无疼痛.

一体化挑战和解决办法

将实验室突破转化为商业人工胰腺系统需要解决与信号处理,算法相容性,系统级可靠性相关的整合挑战。 如果信号被噪音所腐蚀,或者控制算法无法处理新的数据格式,即使是最准确的传感器也无济于事。

信号处理和数据聚合

新兴传感器,特别是非酶和纳米材料传感器,往往会产生更非线性或需要复杂校准曲线的信号。 先进的数字信号处理技术 — — 如卡尔曼滤波器和机器学习去诺能算法 — — 正在被部署以提取真正的葡萄糖信号。 例如,深层学习模型可以通过学习传感器的依赖时间的行为和实时校正输出来补偿传感器的漂移。

结合多传感器输入(如葡萄糖加乳酸或心率)的数据聚变方法可以进一步提高精度. 使用具有不同转录机制(如酶和无酶)的多余的传感器阵列,并用巴耶斯方法来调节其输出,即使一个传感器失灵或漂移,也能提供强力的葡萄糖估计.

高级传感器的算法适应

传统的控制算法,如PID(比例-内向-衍生)控制器,承担了一种可预测的传感器反应. 新的传感器动态——更快的反应,不同的漂移模式——可能需要修改或全新的控制策略. 包含有患者特有模式的葡萄糖-胰岛素动态的模型预测控制(MPC)算法非常适合处理这些变化. 研究人员也在探索能够适应个别传感器和病人特性的强化学习算法.

对于双激素系统,算法必须同时控制胰岛素和克卢卡贡输液,需要更复杂的成本功能和安全约束. 学习餐食模式并锻炼常规的高级算法正在临床研究中被测试,减少了用户输入的需求并更接近于完全闭锁-闭锁操作.

生物相容性和长期可靠性

尽管水凝胶和智能聚合物有所进步,但人工胰腺成分的长期植入仍然面临纤维封装和炎症的挑战. 释放抗炎药物或招募调控免疫细胞的结合方法正在测试中. 被宿主组织所逐渐取代的可生物降解材料也可能延长功能寿命,同时会减少外体反应.

微电机系统技术(MEMS)现在被用于制造超微型传感器和泵,在植入时将组织损伤降至最低。 例如,一个容量小于1厘米的MEMS型胰岛素泵可以提供精确的纳米升剂量,从而减少对经常引发组织反应的大导管的需求。

未来方向和个人化糖尿病管理

人工胰腺研究的最终目标是创建一个不仅可以自动提供胰岛素,而且能够适应每个人独特的生理学和生活方式的系统。 新兴材料和传感器为这种个性化方法奠定了基础。

完全闭环系统

目前大多数人工胰腺系统都是混合闭合-闭合系统,这意味着它们仍然需要用户发动的用餐栓。 完全闭合-闭合系统消除人工栓塞是下一个前沿。 这需要更快的胰岛素、更敏感的传感器以及能够预测进餐吸收和锻炼效果的算法。 使用分立的储水层和传感器的双荷尔蒙系统(胰岛素外加克卢卡贡)也在开发中;稳定可植入水库中的克卢卡贡制剂的材料对这种方法至关重要。

最近的全封闭式系统临床试验已经显示出了令人乐观的结果,即使没有餐饮通知,时间范围也超过了70%。 这些系统经常利用先进的机器学习来预测以历史规律为基础的餐食时间和大小,同时结合实时传感器数据。

智能胰岛素和自主分娩

除了物质融合外,研究人员还在研发出“智能胰岛素”配体,这种配体在体内循环,只有在葡萄糖高出后才能活化。 这些糖激素可以与传感器结合使用来减轻泵和控制算法的负担。 智能聚合物对葡萄糖反应释放胰岛素,最终可能使传统泵变得没有必要。

一种很有希望的概念是将长效胰岛素类似物与糖激素聚合物结合起来,将胰岛素固化到葡萄糖水平升高,释放出来。 这种制剂可以作为每周注射使用,而不是持续喷入,大幅简化治疗。

监管和获取考虑

随着新材料和传感器进入临床试验,监管路径必须明确。 FDA已经制定了人工胰腺系统指南,并正在更新,以适应新型传感器类型。 确保所有这些先进设备对所有患者来说都是一个重大挑战。 学术界、工业界和患者宣传团体之间的合作对于加快翻译至关重要。

经济分析表明,完全封闭式启动系统如果能减少长期并发症,那么成本效率会高,但前期成本仍然是个障碍。 目前正在努力开发模块化、互通性系统,让患者能够混合和匹配不同制造商的组件,通过竞争和兼容标准降低成本。

结论

人工胰腺已经改善了许多糖尿病患者的生活,但其潜力远未实现。 新兴材料 — — 水合物、纳米材料和智能聚合物 — — 正在增强生物兼容性、感官精度和交付精度。 酶学和非酶学技术的进步正在推动稳定、速度和用户舒适度的界限。 将这些成分整合到可靠、完全封闭的系统仍然是复杂的工程挑战,但创新的步伐正在加快。 随着研发的进行,下一代人工胰腺系统将更接近于模仿自然胰腺,为全世界的患者提供了更大的自由和更好的健康结果。