导言:为什么及早发现1型糖尿病问题

1型糖尿病(T1D)是一种自体免疫疾病,体内免疫系统错误地攻击并摧毁胰岛素生成的β细胞。 如果没有胰岛素的日常替代,血糖水平会上升到危险水平,导致糖尿病性骨酸化等急性并发症,并长期损害肾脏、眼睛、神经和心脏。 T1D的发作往往突然而然,特别是在儿童和青少年身上,但潜在的自体免疫过程在临床症状出现前数月到数年才开始。 识别风险人群在症状出现前很久就为干预提供了关键窗口,并且 将细胞抗体(ICA)列为用于此目的最重要的生物标志之一。

本文探讨了岛细胞抗体的生物学、它们在早期发现一型糖尿病中的作用、如何融入目前的筛选协议以及它们对未来预防和治疗战略的希望。 理解ICA的重要性对于临床医生、研究人员和家庭在T1D风险评估中的表现至关重要。

岛细胞抗体是什么?

岛细胞抗体是自体抗体——误以自身组织为靶向的机体产生的免疫蛋白,与胰岛体的成分反应,激素-细胞团散入胰岛体,“岛细胞抗体”一词历来是指通过间接免疫出质检测到的岛细胞细胞细胞质中含有未识别抗原[的抗体。

ICA的存在表明,β细胞正在发生自体免疫攻击。 与普通人群不同,ICA在健康个体中发现的不到0.5%,在新诊断出1型糖尿病患者中,70%以上 以及相当大比例的一等亲属中,它都存在。 因此,ICA的检测是未来临床糖尿病的强大预测器。 重要的是,ICA可以在血糖异常出现之前几年被检测出来,因此对于未来的风险评估来说非常宝贵。

如何检测 ICA

检测免疫缺陷的经典方法是一种使用冷冻的人类胰腺部分进行间接免疫缺陷检测的方法,但是,这种技术在技术上要求很高,而且有可变性。 现代实验室已经基本用更高的通量、更标准化的放射束检测和酶链接免疫缺陷检测(ELISAs)来替代,这些检测方法可以测量特定的自体,如GAD65A、IA ⁇ 2A和ZnT8A。 这些较新的方法允许定量测量和多口筛检,从而使得大规模筛查方案成为可行。

质量控制仍然很重要:实验室间和实验室间标准化通过诸如“]”的软件进行,该软件评估了分析性能。 参与实验室间标准化和实验室间标准化的实验室实现了高度一致性,确保了不同地点的成果在研究和临床两方面都能得到有意义的比较。

国际宇宙航行委员会在早期探测中的作用

发现健康人体内的免疫缺陷综合征的能力提供了早期干预机会的窗口 。 糖尿病预防试验-1(DPT-1)和预防试验网路径研究等研究表明,拥有两个或两个以上岛体自体抗体的个人在5到10年内有很高的升入临床T1D的风险。因此,诊断性综合征测试可以确定哪些人可能受益于旨在推迟或预防疾病的监测、生活方式改变或参与临床试验。

早期检测还减少了诊断时糖尿病性克酸化(DKA)的发病率。 DKA是一种威胁生命的疾病,在血液葡萄糖被抑制了几周后经常会出现。 当T1D通过筛查(在症状出现之前)被捕获时,DKA的诊断率下降到了5%以下,而未经筛查的人口为30-50%。 单是这一降低就证明有必要进行更广泛的筛查,因为DKA有脑水肿、长期住院甚至死亡的风险。

风险人群筛查

现行准则建议对T1D患者的一级亲属的岛体自体抗体进行筛查,因为他们的生命风险为5-15%,而全国糖尿病和消化和肾病研究所提供了详细资料,说明临床和研究环境中如何使用自体抗体检测。

近年来,科罗拉多州ASK(儿童自动免疫筛查)计划以及巴伐利亚州Fr1da Plus[研究将筛查范围扩大到普通儿科人群,而不仅仅是亲属。 初步数据显示,普通人群筛查在1阶段或2阶段检测糖尿病,这一比例与预计的T1D发病率相当。 这些方案正在率先向全民筛查迈进,这在未来十年中可能成为护理标准。

多重自动抗体增加预测值

并非所有ICAXX阳性个体都患有糖尿病。 单体自体的存在都带来中度风险,但风险却会随着多体自体而急剧升级。 在Fr1da研究中,两个或两个以上岛自体自体自体的孩子们在临床T1D的发育中面临10-80%的风险。 GAD65、IA-X-2、ZnT8和胰岛自体自体 (IAA))共同提供了最准确的风险分层。

两个或两个以上自体抗体的结合,特别是如果它们长期存在,现在被认为是识别前症状T1D的金本位。 美国糖尿病协会[ 和 国际小儿和青少年糖尿病学会[ 赞同根据自体抗体状况进行T1D的中接。在第一阶段,存在有规范的2自体抗体;第二阶段增加了血糖学;第三阶段是临床发作。ICA测试是这一中接框架的核心。

自动抗体测试背后的科学

为了了解ICA的意义,它有助于掌握一型糖尿病的自然历史,这种疾病在美国糖尿病协会[]定义的三个阶段中不断发展:

  • 第1段: 两个或两个以上岛体的自体抗体的存在,没有任何葡萄糖的不耐受性。
  • 第2段: 自动抗体存在并加有血糖性贫血(禁食葡萄糖/有缺陷的葡萄糖耐受性),但仍没有症状.
  • 第3段: 1型糖尿病临床发作,有明显的高血糖和症状.

ICA测试在第一阶段最有价值,当时β-细胞质量仍然很高,干预可能保持剩余功能。 一旦一个人到达第三阶段,β细胞的大部分被摧毁,治疗仅限于胰岛素疗法。

自动抗体 Kinetics 和 血清转化

在易遗传个体中,血清转化——第一个可探测自体的发育——通常发生在一至五岁之间,第一个自体是IAA,其次是GAD65A或IA ⁇ 2A。ICA随时可能出现,但往往成为更主动的免疫反应的标志。 了解自体外观的顺序和时间有助于研究人员设计针对疾病特定阶段的预防试验。

出生群群的研究的纵向数据,如 青年糖尿病环境决定因素[TEDY] 研究表明,血清转化通常在婴儿期就聚集,高峰期为12至24个月。 在一个短的间隔内出现多种自体抗体,预测会迅速发展。 这些洞察力使临床医生不仅能够根据血清转化的数量,而且能够根据血清转化的年龄和外观模式,对风险进行分级。

遗传倾向和人类免疫缺陷综合征协会

虽然自体抗体是自体免疫的直接生物标志,但遗传因素决定了谁有发展自体的风险。主要的遗传因素存在于人类白细胞抗原(HLA)区域中,位于染色体6上,具体而言是DRB1*03:01-DQB1*02:01]和DRB1*04:01-DQB1*03:02 等10岁前发育出T1D的90%以上儿童中都存在这种杂交型。

自动抗体筛查往往与HLA风险打入相结合,以完善风险评估。 例如,HLA高风险儿童以及两个或两个以上自动抗体的儿童在10年内有>85%的开发T1D的概率,而具有相同自体特征但保护性HLA的Alleles的开发速度则比较慢。 这一综合方法被TEDDY这样的研究组采用,并正在考虑纳入人口筛查方案,以减少需要连环自体测试的儿童数量。

对治疗和研究的影响

早在高血糖症开始前就能够识别出高危个体,这已经改变了T1D临床研究的地貌。

  • 研究显示,抗CD3单克隆抗体Tplizumab的单天治疗过程将临床T1D的发病时间平均延迟了2年,这是在风险亲属中减缓疾病发展的第一个疗法。
  • DIAGNODE'2试验调查了新诊断出T1D患者的淋巴内GAD ⁇ alum(一种GAD65 ⁇ 基疫苗),并显示在基线有高GAD自抗体的患者中保留了C ⁇ 活化(胰岛素生产标记).
  • 其他方法包括abatacept、rituximab和与T细胞的靶剂[],这些药剂正在早期T1D中进行评估。

除了临床试验外,ICA测试正在成为许多糖尿病中心筛选工作流程的标准部分。 早期检测还能够使个性化治疗计划侧重于通过仔细的代谢控制和对并发症的密切监测来保存β细胞功能。

挑战和限制

尽管它有承诺,但ICA测试还是有局限性。 ICA的免疫流体学方法是劳动密集型的,依赖操作技能,导致实验室间变异。 转向特定的自体板(GAD65,IA-XXII,ZnT8,IAA)提高了再生产能力,但也增加了成本。 此外,开发T1D的每个人的ICA都有可察觉的ICA;大约5-10%的患者,特别是那些在老年时确诊的患者,可能是自体的-负体(所谓“异位病”T1D ) 。

另一个制约因素是正屏幕的心理影响。 积极结果会导致焦虑,即使个人从未患过糖尿病。 仔细的咨询和后续协议对于最大限度地扩大筛查的好处同时又将伤害降到最低至关重要。 许多筛查方案现在都包含心理支持、关于中转系统的教育以及计划进行的再测试,以控制风险预测中固有的不确定性。

后勤和道德考虑

大规模筛查引起了成本效益、后续基础设施和公平获得服务的问题。 在德国和芬兰等拥有集中医疗保健的国家,人口筛查是可行的;在美国,筛查是分散的。 JDRF和其他宣传组织正在努力扩大自体检测的覆盖面和补偿。道德准则强调知情同意的必要性,特别是在筛查未成年人时,以及明确沟通,即阳性自体抗体结果不是糖尿病诊断。

未来展望

预防T1D的范畴正在迅速发展。 大规模、基于人口的免疫联盟和其他自体抗体筛查方案正在一些国家实施。例如,预防自发性糖尿病全球平台[(GPAD)正在协调欧洲的筛查工作,而美国ASK(儿童自主免疫筛查)方案则向1-17岁儿童提供免费筛查。

生物技术的进展将很快能够使用指尖血样对ICA进行点-of-care测试,从而在初级保健机构甚至药店进行筛查,此外,多相通学方法(基因组学、蛋白质组学、分泌学)正在与自体数据相结合,以改进风险预测并查明可改变的自免疫触发因素。

研究还探索通过口服胰岛素[、活体活体和维生素D补充预防的可能性。 日本发展基金继续资助许多依靠自体抗体检查作为切入点的试验。 在2023年发表的一份具有里程碑意义的研究[ 自然医学[中,向患有2自体抗体的儿童施用口服胰岛素,将进入第三阶段的进度降低了近30%,该结果有待证实。

最后,人们越来越关注能够诱发β细胞抗原耐受性的免疫疗法。 Teplizumab已经获得FDA的批准,因为推迟了在有风险的个人的T1D,为其他药剂铺平了道路。将ICA筛查纳入常规儿科护理最终可能与新生儿代谢障碍筛查一样普遍。 extricienceNet网络继续提供免费的筛查和预防试验,作为研究和临床护理如何融合的模式。

结论

岛细胞抗体仍然是早期发现一型糖尿病的基石。它们存在于血液中,标志着自体免疫过程的开始,并提供了一个实用工具,可以确定哪些人将从监测、预防试验和早期干预中受益。 由典型的ICA化验转向多自发抗体试验,改善了风险预测,并使得大规模筛查成为可行。 随着研究继续揭示β细胞破坏机制,并出现新的疗法来阻止这种疾病,ICA检测将在将模式从反应治疗转变为主动预防方面发挥越来越重要的作用。 对于受T1D影响的家庭来说,ICA简单血液检测可以成为未来一个可以推迟或可能最终防止疾病发生的第一步。

  • 岛细胞抗体是自体免疫β-细胞破坏的早期生物标志.
  • 检测出多自体抗体(GAD65,IA ⁇ 2,ZnT8,IAA)会大大提高预测值.
  • 早期筛查可以降低诊断时糖尿病克托酸化的风险并促成预防性干预.
  • 正在进行的临床试验是测试推迟或防止一型临床糖尿病的免疫调节疗法。
  • 基于人口的筛查工作正在扩大,使我们更接近于常规的先兆检测。