在过去的十年中,类似克兰加贡-普丁-1(GLP-1)受体激动剂改变了对2型糖尿病的治疗,最近也改变了肥胖症的治疗。 多年来,所有克兰加贡-1受体激动剂都通过皮下注射进行治疗,虽然这种注射有效,但给患者的接受和长期坚持带来了重大障碍。 口服制剂的引入标志着这一类药物的关键性演变。 本条全面概述了口服克兰加一(GLP-1)受体激动剂,解释了其作用机制、在发育过程中克服的科学挑战、临床证据、实际好处以及研究人员和临床医生继续克服的其余障碍。

GLP-1受体激动剂是什么? 机制与内生作用

GLP-1是一种自然产生的由L细胞分泌于分泌地层和结肠中以响应营养摄入的内分泌激素. 其主要生理作用包括:

  • 葡萄糖依赖胰岛素分泌: GLP-1在胰腺β细胞上与GLP-1受体相接,只有在血糖升高后刺激胰岛素释放,从而降低低血糖的风险.
  • 抑制克糖分泌: 它抑制克糖从α细胞释放出克糖,进一步降低肝糖分泌出量.
  • 下咽空出: 这延缓了饮食碳水化合物的吸收,钝化了后红葡萄糖尖刺.
  • 中枢心律信号:[下丘脑的GLP-1受体能促进一种全能感,能减少卡路里摄入量并辅助减重.

GLP-1被血液中的酶-二乙酰丙二醇-4(DPP-4)迅速降解,导致半衰期非常短(大约为2分钟). GLP-1受体激动剂是可抵抗DPP-4降解的合成类似物,从而提供持续的药理活性. 注射剂如外纳丁酸、百草枯、杜拉格卢特酸和去甲酸盐被广泛使用,但一些病人群体需要注射——经常是每周或每天注射——都有限。

进化:从注射到口服管理

开发口服活泼药是众所周知的难事。 活泼药是胃酸和胃肠道蛋白酶通常会降解出的大分子。 此外,肠道上皮液是一种巨大的屏障,防止了纯活泼药被吸收入血液。 几十年来,人们一直认为口服GLP-1受体激动剂是行不通的。

突破是采用了一种新型的吸收增强技术. Semaglutide原为可注射GLP-1受体激动剂,被重新设计为口服,与吸收增强剂钠[]--[8-(2-羟基苯基苯基苯基苯基]氨基]卡普里拉特(SNAC)并联而来. SNAC在胃中形成局部pH位移并便利了由氨基苯基苯分子跨胃黏液的转细胞迁移. Eligen → ,允许口服剂量的足够分量完整地达到系统循环.

美国食品药品管理局(FDA)于2019年批准了2型糖尿病成年人的口服麻黄素(Rybelsus ⁇ ),用于饮食和运动控制不足的成年人,随后用于降低心血管风险. 这是第一个获准口服的GLP-1受体激动剂,标志着糖尿病药理治疗的关键时刻.

口服的硫磺酸盐与可注射剂相比如何?

口服的分泌法并非单纯的避孕药。口服配方需要特定的管理指令,以确保最佳吸收:

  • 醒后必须用空胃取出,平地取出不超过120毫升(4 oz)的水.
  • 取出平板药后,患者必须等至少30分钟后再吃,喝出其他饮料,或者服入其他口服药物.
  • 平板应被全部吞下,而不应被碾碎或咀嚼.

口服的活性化石在理想条件下的活性化石可获性约为1%,这解释了口服剂量(每日3,7或14毫克)为何大大高于可注射的周剂量(0.5,1.0或2.0毫克). 尽管生物活性化石的活性化石低,临床试验表明口服活性化石在临床上可实现HbA1c和体重的有意义的降低,与低剂量可注射的GLP-1受体激动剂相媲美.

口服GLP-1受体激动剂临床证据

早期糖尿病治疗的活体素创新(PPONEER)临床试验方案对2型糖尿病患者的口服活体素进行了评估,包括单独饮食和运动、美因霉素、硫化物和胰岛素。

  • 功效:口服活性氨酸14毫克,日均将HbA1c从基准量中还原至1.4%,可与可注射活性氨酸相媲美并优于安慰剂和西塔格利普丁.
  • 重量还原: 患者平均损失3-5公斤(6.6-11磅),取决于剂量和基线特征.
  • 心血管安全:PIONEER 6试验显示,与安慰剂相比,主要不利心血管事件(MACE)是非致命性的,口服的塞克卢斯臂有受益的趋势。
  • 肾上腺素结果:[ 探索分析建议减少口服的顺丁烯酸(hockinuria),这与注射用配方的结论一致.

A 随机控制试验的元分析[证实口服的去甲酸钠是有效的,一般都很好用,最常见的不良事件是胃肠道分泌(恶心,腹泻,呕吐,腹痛),这些副作用依赖剂量,并往往会随着剂量的逐渐的乳化而得到缓解.

口服GLP-1受体激动剂在临床实践方面的惠益

患者的加入程度提高

担心针头和注射现场反应是最常被引用的不坚持或拒绝注射疗法的原因之一。 多国调查发现,多达28%的2型糖尿病患者表示强烈倾向于口服药物而不是注射药物,即使疗效略低。 口服GLP-1受体激动剂直接解决了这一障碍,有可能改善药物的持久性和长期甘油控制。

减少注射引起的不适

现代注射用笔的设计旨在将疼痛降到最低,但许多患者在注射地点仍然会经历焦虑、瘀伤或唇硬。 口服途径完全消除了这些问题,使治疗更能被长期使用。

扩大无障碍范围

某些人群,如有弹性的老年病人或认知障碍的老年人,可能难以掌握适当的注射技术所需的认知和运动技能,口服平板药简化了管理程序,可由培训较少的护理人员管理。

早期用于治疗算法的可能性

由于患者偏好往往会推动治疗选择,所以口服GLP-1受体激动剂的提供可能会促进更早的治疗强化. 临床医生不会将GLP-1受体激动剂的启动延迟到多次口服失败后,而是可以更早地开出口服GLP-1受体激动剂,从而可以更有效地保持β-细胞功能.

挑战和限制

吸收和生物利用可变性

严格的剂量要求(空胃,等30分钟,水量有限)造成了与注射药不同的坚持负担。 不认真遵循这些指示的病人可能会经历次治疗药物接触。 此外,生物利用率还可能受到胃炎等同时发生的条件或使用改变胃pH的质子泵抑制剂的影响。

胃肠道侧效应

恶心是最常见的不良事件,口服GLP-1受体激动剂在剂量升级阶段在大约20-40%的患者中出现。 恶心虽然通常会短暂,但会严重到导致5-10%的患者停止治疗。 缓慢的乳头和用食物取药(这可以减少恶心,但也可以减少吸收)是一种临床权衡。 正在进行的研究正在探索固定剂量与抗乳剂的结合,以及延长释放的口服制剂,这些制剂可以提高可容忍性。

剂量限制和功效上限

口服麻黄素(14毫克)的最高日批准剂量可能不会提供与最高批准注射剂量(每周2.0毫克)相同的甘油和重量好处,对于需要大量降低HbA1c或重量的病人,可能需要切换或增加可注射的GLP-1受体激动剂.

费用和保险范围

口服麻黄素作为一种品牌药物,价格昂贵。 虽然许多保险计划都涵盖了2型糖尿病,但往往需要事先批准,有些计划将口服麻黄素限制在尝试过或无法使用注射剂的病人。 对于没有足够处方药保险的病人来说,口服制剂可能代价高昂。

将口服GLP-1受体激动剂与其他口服抗糖尿病剂进行比较

GLP-1受体激动剂在口腔糖尿病药物中具有独特的作用,它们能够促进减重和提供心血管福利. 在头接头的试验中,口腔麻黄素表现出了优异的HbA1c减重和减重,比起西塔克利平(一种DPP-4抑制剂),empagliflozin(一种SGLT2抑制剂)和glimepirade(一种磺酰胺),但是口腔麻黄素的胃肠道耐受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受

在选择口服GLP-1受体激动剂和可注射对等药时,临床医生必须权衡病人偏好与剂量排出、保险范围以及所需效果的大小。 美国糖尿病协会的糖尿病医疗标准[ 将口服溶解剂作为治疗选择,与其他所有GLP-1受体激动剂一样,同时指出病人偏好应该加以考虑。

新出现的事态发展和未来方向

下一代口服GLP-1受体激动剂

几个制药公司正在研制下一代GLP-1受体激动剂的口服配方,其药效特征有所改善。 一个很有希望的候选者是口服或福克利普龙,一种不需要吸收增强剂的非受精小分子GLP-1受体激动剂。 早期临床数据表明,福克利普龙通过单日剂量实现强活的甘油控制和减重,并且可能具有更方便的施药时间表(没有斋戒要求 ) 。 然而,它仍处于第三阶段试验,目前还没有提交任何管制材料。

口服GLP-1/GIP 双激动剂

硫代活性聚苯乙烯(Mounjaro ⁇ ),一种具有双重性的GLP-1和葡萄糖依赖性聚苯乙烯受体激动剂,目前仅作为注射使用,其减重和甘油控制的效果优于任何单一的GLP-1受体激动剂,目前对硫代活性聚苯乙烯口服制剂的研究正在进行,利用了类似的吸收增强技术,如果成功,口服双倍激动剂可以提供更大的便利和功效.

与其他口述代理人的结合

含有口服GLP-1受体激动剂外加美成素,SGLT2抑制剂,或亚美林类同物的固定剂量复方药片处于临床前或早期临床阶段. 这种复方药能简化2型糖尿病患者的多药性药理治疗,提高坚持性,同时解决多病生理学缺陷.

患者选择和临床珍珠

并不是每一个患有2型糖尿病的病人都是口服GLP-1受体激动剂的理想人选。

  • 有胃肠道障碍的病人: 有胃病,严重的胃外膜逆流性疾病,或炎症性肠道疾病,可能具有无法预测的吸收或恶化GI症状.
  • 需要快速剂量升级: 需要快速增加治疗的病人(例如由于严重的高血糖性贫血)可能因口服的分泌(每天开始3毫克,30天)而比起在较高基准剂量下开始注射时进展更慢.
  • 重量损失目标: 对于主要目标是体重损失而不是甘油控制的患者,口服GLP-1受体激动剂可以有效,但最大体重损失一般为体重的5-8%. 如果希望增加体重损失,则注射GLP-1受体激动剂(或口服双激动剂,一旦有)可能更合适.
  • 肾功能:口服的 ⁇ 氨酸在中度至中度肾损伤时不需要剂量调整,但严重肾损伤的患者的疗效可能会降低(eGFR <30 mL/min/1.73 m2),这一人群中的数据有限.

结论

口服GLP-1受体激动剂代表了2型糖尿病药物疗法向前迈出了一大步,通过消除注射需求,降低了这一高效药物类的启动和延续的主要障碍,第一个经批准的口服活性素在适当选择的患者中表现出了与注射对应物相类似的疗效,增加了病人满意度和方便度的提高,但是,必须认真考虑严格的剂量指示、胃肠道可耐性以及比高剂量注射剂更低的最大效果。

随着下一代口服GLP-1受体激动剂、小分子激动剂和综合疗法的研究的继续,口服途径在糖尿病管理中可能变得越来越占主导地位。 临床医生应该随时了解新出现的制剂,并准备与每个患者讨论口服与注射GLP-1疗法的利弊,确保选择与个人偏好、生活方式和临床目标一致。