口服的分泌素通过提供第一个口服的类似克氨酸-活体增生素-1(GLP-1)受体激动剂,改变了2型糖尿病的管理。 多年来,患者和临床医生只有注射性选择,这往往对坚持和方便设置了障碍。口服制剂的到来改善了患者的可及性和接受性。然而,在任何慢性药物的情况下,了解其长期安全性至关重要。 文章提供了对口服分泌素长期安全的全面审查,借鉴临床试验数据、营销后监控和现实世界证据,帮助医护人员和患者做出知情的决定。

行动机制和临床福利

口服的分泌素是GLP-1受体激动剂,可以模仿天然胰岛素激素GLP-1的活性,可以刺激胰腺β细胞依赖糖素分泌,抑制克卢卡贡分泌,减缓胃空出,并增强心律。 这些综合效应导致糖分控制、体重减少和心血管结果可能更佳。

口服配方使用一种新型的吸收增强剂:钠N -(8-[2-羟基苯基]氨基]卡普里酸盐(SNAC),这有利于胃中吸收,这种技术允许每天口服一次氨基酸,尽管严格的管理准则——例如取入空胃上,只取少量的水并至少等30分钟后再吃或喝——是确保可靠吸收所必需的。

除了降低葡萄糖,PIONEER计划等临床试验还表明口服的去甲酸盐会降低体重和节律血压,并且表明单独使用或与非胰岛素剂一起使用时低血糖的风险也很低。 这些好处使得更喜欢口服治疗或注射困难的患者成为了宝贵的选择。

评估长期安全:数据来源和方法

对任何药物的安全评估都依赖多种数据流。

  • 随机控制试验: PIONEER阶段3方案招收了上千名病人,并在26至104周内提供了安全数据.
  • 开口标签扩展:[ 一些PIONEER研究扩展至78周或更长时间,为更长时间的接触提供了深刻的见解.
  • 后销监控:自发不良事件报告和监管数据库(如FDA不良事件报告系统)能捕捉到罕见事件.
  • 真实世界研究:[观测群和登记分析提供从常规临床实践中获取的数据.

每一来源都有优点和局限性,RCT提供很高的内部有效性,但时间有限,而且包含的标准严格,扩展和现实世界的研究提供较长的后续和更广泛的人口,但可能存在一些困惑因素,它们共同构建了口服麻黄素安全图谱的全面图景。

共同副作用:流行率和管理

与所有GLP-1受体激动剂一样,口服的分泌作用通常会导致胃肠道不良,这些症状一般依赖剂量,在剂量升级时最为突出。

  • 恶心(在PIONEER试验中,15-25%的病人报告)
  • 呕吐(5-10%)
  • 腹泻(10-15%)
  • 便秘(5-8%)
  • 腹痛(5-7%)
  • 双子宫(4-6%)

大部分肠胃效应是温和到中和的,并且往往会在治疗的头4-8周内得到解决。 为了将这些问题降到最低,临床医生通常会在低剂量(每天3毫克)下开始口服去甲酸盐,并在可耐性的基础上每30天逐渐乳化。 患者应该被劝说在空腹上服药,在服用后立即避免高脂肪的餐食并保持水分。 持续的严重症状可能需要减少或停止剂量,尽管这种情况并不常见。

罕见但严重的不利事件

虽然一些严重的不利事件并不常见,但在评估长期安全时需要加以认真考虑。

胰腺炎

胰岛素疗法已经过仔细检查,发现其可能与急性胰腺炎有关。 在PIONEER试验中,胰岛素发病率较低(口服血浆素的大约为0.1-0.2 % , 安慰剂的为0.1% ) 。 销售后的数据也报告了一些孤立病例。 现有证据并未确定有胰岛素炎史的患者的因果关系,但一般不建议他们开始GLP-1受体激动剂。 如果怀疑胰岛素炎,就应当停止口服血浆素,并启动适当的诊断性工作。

甲状腺瘤

啮齿动物研究显示,与GLP-1受体激动剂一样,氨酸盐导致甲状腺C细胞肿瘤(包括甲状腺癌)的剂量依赖性增加,但是临床试验和长期后续跟踪的人类数据并未证实有类似风险,在PIONEER试验中,没有报告过MTC病例,C-细胞活性标志性钙化酮水平保持稳定,FDA和EMA认为,在MTC的个人或家族史或多分泌Neoplasia综合征2型(MEN2)患者中,人类的相关性仍然不确定,但与口服氨酸相反。

复数疗法

在心血管结果试验LEADER(使用可注射性凝血素)中,观察到糖尿病复健并发症的发病率上升,特别是在已存在复健和甘油性能迅速改善的病人中。类似问题也适用于口服复健素,尽管PIONEER方案没有显示统计上显著的增长。长期现实世界研究继续监测这一点。建议在开始治疗前和在治疗期间定期进行视网膜检查,特别是在前期复健或长期糖尿病病人中。

肾功能和急性肾损伤

口服的去甲酸盐不是直接肾上腺素,但是呕吐或腹泻导致胃肠液流失,可能导致脱水和急性肾损伤(AKI),特别是老年病人或肾功能障碍前的患者。在PIONEER试验中,AKI的得分与安慰剂相似。令人欣慰的是,GLP-1受体激动剂在一些研究中表现出了再保护作用,但在剂量乳化和疾病期间建议密切监测肾功能和体积状况。

盖尔布拉德疾病

与GLP-1受体激动剂一样,西甲酰胺可能会增加胆固醇化和胆囊炎的风险,因为它对胆固醇活性及胆囊组成产生影响。 在PIONEER试验中,1.0-1.5%的患者都发生了胆固醇相关事件。 出现右上角疼痛或其他双胞胎症状的患者应当进行适当的成像。 绝对风险增加是适度的,但已知胆石或先发胆囊疾病的患者应当在开始治疗前进行评估。

特别人口的安全

老年人

仅年龄本身并非一种禁忌。在PIONEER分组分析中,65岁及以上病人的疗效和安全性与年轻成年人相似。 但是,老年人可能更容易被脱水与AKI和低血糖(特别是与硫化物或胰岛素结合时 ) 。 剂量乳化应该逐渐进行,并且应定期评估体积状况。

租金减值

口服的氨基氨酸可以用于轻度至中度肾损伤(eGFR → 30 mL/min/1.73 m2)而无需调整剂量的患者,在严重损伤(eGFR < 30)或末端肾病中,经验有限,不建议使用. 后营销报告注意到了弱势患者的AKI,因此在启动肾功能受损患者的治疗时,必须进行认真监测.

肝脏损伤

肝功能减退到中度不会影响与临床相关的分泌出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出

怀孕和哺乳

怀孕期间不推荐口服去血浆素,动物研究表明生殖毒性,但人类数据不足,有生育潜力的妇女在接受治疗时应当使用有效的避孕措施,目前尚不清楚母乳中是否排出血浆素;因此,在治疗过程中不建议母乳喂养.

心血管安全

口服麻黄素的心血管外观似乎不错。PIONEER 6心血管结果试验评估了2型糖尿病患者的口服麻黄素,其心血管风险很高。它表明,对于危害率为0.79(95% CI 0.57-1.11)的重大心血管不良事件,安非他命(MACE)具有安慰剂的作用,这表明了一种向好处发展的趋势。 尽管数据不是以优势为动力,但数据与SUSPAR 计划中所看到的注射麻黄素的心血管外观作用是一致的。 正在进行的研究和未来的研究将进一步明确口服的心血管长期影响。

长期治疗的监测和安全措施

保健提供者在确保长期安全使用口服活性氨酸方面发挥着关键作用。

  • 碱性评估: 获得完整的血数,全面的代谢面板(包括肾和肝功能),甲状腺功能,并进行扩张眼检查.
  • 定期监测: 重复肾功能,肝酶,以及钙素水平(如果临床上表明)每年出现症状时或更频繁. 监测体重和体积指数.
  • 类固醇监测: 如果有MTC或MEN 2的家庭史,则每年出现振荡或超声;不定期推荐钙素筛查,但可在高风险人群中加以考虑.
  • 疗养教育: 指示患者识别胰腺炎(腹痛发作后发作),胆囊病(右上四肢疼痛,恶心,黄道)和脱水(眩晕,尿出量减少)等症状,劝他们及时报告.
  • 糖分调整: 如果肠胃副作用持续,考虑减速乳化时间表,或者如果严重的话,停止治疗. 当口服的血浆被加入胰岛素或磺酰素后,会减少这些剂的剂量来预防低血糖.

为了补充安全考虑,临床医生和病人可以参考FDA的后销安全信息和Rybelsus的欧洲医药局产品信息.

与可注射GLP% 1 受体激动剂的比较

了解口服的去甲酸钠与可注射的同位素(如:杜拉格卢特酸、利拉格卢特酸、可注射的去甲酸酯)之间的安全差异对于共同决策是有价值的。

  • 胃肠道可耐性:[ 口服配方的恶心和呕吐的发生率往往比可注射的略高,可能是由于SNAC增强剂和更快地清胃减速效果.
  • 可靠性: 遵守严格的管理规则(快活,只水活,30-分钟等)是必要的;不守则会降低效能,但不会增加安全风险.
  • 系统接触可变性: 口服吸收显示,患者间和患者内可变性比下皮注射多,但这似乎不会改变总体风险-效益比率。
  • 注射地反应:这些与口服配方没有,这可以改善病人的生活质量和针头-反射个体的坚持.

详细比较一下,临床医生可以查阅糖尿病护理中发表的PIONEER试验元分析。

世界证据和市场营销后经验

口服的去甲酸 ⁇ 在美国(2019年)和欧洲(2020年)获得批准后,积累了大量真实世界的经验。 持续的登记和观察研究总体上证实了临床试验的安全结论。 对超过10,000名患者的显著真实世界分析没有发现出乎意料的安全信号。 胃肠不良事件仍然是停止治疗的最常见原因,在第一年内,大约8-12%的患者都出现。 服用剂量药剂的实践水平很高,大约75%的患者在12个月后继续治疗。

令人持续感兴趣的一个领域是,糖尿病复发性病的风险在实践中可能增加。初步真实世界数据表明复发性病事件略有增加,特别是在前期复发性病和HbA1c迅速减少的病发性病发性病发发后,这些观察表明需要进行基线眼检查并逐步增加剂量。预期从众所周知的储存库,如] 药检风险评估委员会的报告,将进行更多的真实世界研究。

患者教育和共同决策

有效的长期安全管理还依赖于病人的参与。

  • 识别出警告迹象: 向患者传授急性胰炎,胆囊炎发作和脱水等症状. 为寻求医疗提供明确的行动计划.
  • 遵守剂量指示:强调口服的活性胶体必须完全按照指示使用,以确保一致吸收并避免降低功效。
  • ” 管理胃肠道副作用:[ 鼓励频繁吃小饭,在施药后及早避免高脂肪食品,保持良好的水分状态。 如果恶心持续,请联系医疗提供者,而不是突然停止。
  • 后续重要性: 定期进行办公室访问,以监测肾功能、眼科检查和甲状腺检查,是长期安全治疗的组成部分。
  • 报告出新症状: 任何持续腹痛,黄道,严重呕吐,或视力变化等情况,应当立即报告.

一种协作办法——即病人感到有权报告所关切的问题,而临床医生则主动监测——将口服麻黄素的受益风险比率最大化。

矛盾和防范

口服的凝胶在患者中是禁止的:

  • 甲状腺癌的个人或家庭史
  • 男2岁
  • 对被聚合物或任何被提取物的超敏性
  • 怀孕(未建议)

应对患有严重胃肠道疾病(如胃病)、胰腺炎、糖尿病复发性病或AKI风险的患者采取预防措施。 在这种情况下,惠益风险评估必须针对个人,并且必须进行密切监测。

正在进行的研究和未来方向

长期安全数据不断积累,正在进行的PIONEER EXTEND研究正在跟踪患者长达5年的口服迷幻剂接触,使人们深入了解疗效和安全的持久性,此外,预计今后几年内包括口服迷幻剂在内的大型心血管和肾脏结果试验的结果,将有助于澄清诸如MTC等罕见事件的风险并进一步完善特殊人群的安全情况。

研究GLP-1受体激动剂对神经保护、非酒精性静脉肝炎(NASH)乃至上瘾的影响。 尽管这些探索是初步的,但强调这一类治疗潜力的扩大,但安全警惕仍然至关重要。

结论

口服的凝胶为需要控制甘油和进行体重管理的2型糖尿病患者提供了安全有效的口服选择。它建立在可靠的临床试验数据和不断增长的现实世界证据基础上的长期安全情况是有利的。 普通的胃肠副作用可以通过逐渐的剂量乳化和病人教育来控制。罕见但严重的风险,包括胰炎、甲状腺肿瘤、胆囊炎和复发性病 — — 强烈的认识和监测,但其绝对发生率仍然很低。 仔细挑选病人、适当的基线评估和定期跟踪,口服凝胶的效益一般会超过大多数个人的风险。

医疗提供者应该将最新证据和监管指南纳入实践。 为了进一步阅读,对口服固氨酸安全性进行综合审查,见 糖尿病治疗[]和美国糖尿病协会2021年关于GLP-1受体激动剂的最新消息[提供了权威观点。

随着持续研究的深入,长期安全环境的改善,坚持监测准则和病人与提供者之间的开放沟通仍然是负责任的处方的基石。 口服镇静剂是糖尿病治疗的一大进步,对它的安全采取知情的方法可以确保病人在多年治疗中获得最大利益。