导言

超甲状腺素病是一种高发性内分泌障碍,它极大地使同时期糖尿病的治理复杂化。 仅在美国,大约1.2%的人口患有超甲状腺素病,2类糖尿病患者的流行率上升到4–7 % , 部分原因是共同的自体免疫机制以及重复的代谢风险因素。 对于同时存在的超甲状腺素病和糖尿病患者,糖低药的药效学变得非常不可预测。 甲状腺激素过量加速了巴氏代谢率,提高了肝分泌酶的调节率,增强了肾脏清真素,并改变了血浆蛋白结合性 — — 所有这些都直接影响到药物的吸收、分泌、代谢和排出。 这一扩大的审查提供了一份基于证据的全面分析,分析所有主要糖尿病类药物的这些药效动能变化,提供了临床医生可操作策略,以便在超甲状腺素发生时以及随后过渡到安眠。

超甲状腺素病理学:一种元代加速器

甲状腺激素(T3和T4)几乎在每个细胞中都与核受体相接,驱动控制氧消耗、热能生产和酶合成的基因的复制,在超甲状腺激素中,超量激素会放大这些效应:静能消耗可增加20-40%,心率会加快,胃肠分泌速度会加快(气分空出时间可以减半),肝出血流和肾出血均会大幅上升。在分子层面上,甲状腺激素过量调节了多细胞色P450(CYP)酶的表达,特别是CYP3A4,CYP2C9,CYP2C8,CYP2D6,以及II相交会系统,还使分泌血分泌和α1]-酸克杂凝血蛋白,这两种主要的药物结合蛋白,这些酶在下形成一种特殊的活体分泌体化反应。

甲状腺增生术中的药用动力学改变

吸收

超甲状腺素会加速胃空出40-60%,并在某些情况下会缩短小肠道转接时间,从大约4小时缩短到2小时以下。但是,对于大多数口腔糖尿病药物来说,这种快速转接会缩短近肠道中可溶解和药物溶解的时间,因为对药物的主要吸收地点,如甲状腺素、硫化素和SGLT2抑制剂,有时可以更快地将药物送入整个吸收地,反常地提高Cmax。 这种可变性使得人们难以预测个别的反应,在首次诊断出高致血小体或启动抗体治疗时,强化了近地糖监测的必要性。

分发

两种主要变化影响超甲状腺素的分布。 首先,许多药物的分布量(Vd)由于等离子体体积扩大(因为心脏预负荷增加)和组织的渗透增强而增加。 其次,等离子蛋白结合下降:单体蛋白含量下降约10-15%,α1-酸性甘油蛋白含量下降25%。 对于磺酰氨酸等高蛋白质药物(例如:克脂酰胺酮是98%),减量会大幅提高自由(药物活性)分量 — — 通常会提高30-50%。 这种自由分量的增加最初可以增强药物的作用,但因为肝脏也更快地清除出无约束药物,对稳定状态无抑制浓度的净影响取决于增加的清除和自由分量之间的平衡。 实际上,许多硫酸酮似乎在超甲状腺素作用方面会丧失。

代谢

肝脏是药物代谢的主要器官,超甲状腺素显著地使第一阶段氧化酶升高。CYP2C9活性可加倍,加速清除硫化物如克利皮兹化和闪光等,可加速50-100%。CYP3A4诱导作用影响诸如克利皮丁等药物、一些静脉注射剂(如:阿托瓦斯通、斯活体通取自)和甲状腺素等。 第二阶段反应,包括克利辛化,也是一种诱发反应 — — 美毒素,因为它没有代谢,完全依赖肾外出。 对于被异性清除的药物,代谢活性半衰竭可减少30-60%,在超甲状腺期需要更高剂量或更频繁的施药。 当超甲状腺素消毒得到纠正后,酶活在4-8周内逐渐恢复基线,药物清除也相应减少,如果剂量不调整,则会产生超治疗水平和毒性的风险。

排出

肾上腺外分泌药物通常在超甲状腺素中会得到增强。 光蛋白滤出率(GFR)由于肾脏血液流量增加和心律输出增加而增加20-40%。 与甲状腺素、SGLT2抑制剂和一些DPP-4抑制剂有关的有机阴离子和阴离子的分泌也正在增加。 这种强化的肾上腺清能减少了浓度-时间曲线(AUC)下的区域,缩短了这些药物的半衰期,有可能降低其糖分泌功效。 例如,美道分泌率可以上升至30%,需要剂量升级。 相反,当甲状腺素疗法使甲状腺功能正常化时,肾功能回归基线,并降低美道霉素剂量,以避免积累和罕见而严重的乳酸化风险。 碱分泌也会因为纤维分泌的变化而受到影响,但这一途径对大多数糖尿病药物来说并不重要。

特定糖尿病药物及其相互作用

元素

甲状腺素是2型糖尿病治疗的基石,肾脏通过管状分泌完全排出,但需要谨慎:一旦治疗了多甲状腺素,GFR下降,美分解下降;如果剂量不减少,则积累可能发生;在前肾功能受损(eGFR <45 mL/min)的患者中,甲状腺素一般是禁药,而高甲状腺素引起的增加可能只能部分抵消风险。

硫磺酰胺和甲基硫化物

硫化物如克利皮兹化物、克利米皮化物和克利布化物主要通过CYP2C9. 超甲醇诱导CYP2C9来加速其清除50%或更多,有时将半衰期从10小时缩短到5小时。对于这两种情况来说,其实际后果是患者往往需要更高的剂量或更频繁的服用(例如,增加一剂前剂量)。

胰岛素

外出性胰岛素在三种方面都受到影响:吸收、分泌和清除。第一,皮下血流增加和脂溶解加快了注射地胰岛素吸收,这会导致更快发作,但行动时间更短。快速作用的类似物(如:脂质活化、分泌、葡萄糖)可能仍然有效,但其峰值时间可能改变,使用餐时间做药时间复杂化。第二,胰岛素的分泌量可能会增加,降低血浆浓度。第三,肝脏和肾脏的胰岛素清除能力都得到了增强,而且高血糖性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

DPP 4 干扰器

DPP-4抑制剂在药效处理上各不相同. 萨克格利平丁[ 主要由CYP3A4代谢而来,在超甲状腺作用下,其清除作用可增加至50%,从2.5小时减少到1.5小时左右。 斯克利平丁 斯克利平丁 主要由肾脏所释放,因此其清除作用会随着GFR的增加而上升。 Linagli平丁[[F:7] 大部分通过胆囊排出,不会被肾脏功能显著改变,因此受超甲状腺活性肾变化影响最小。总而言,DPP-4抑制剂的剂量比较轻,因此很少需要剂量调整,但临床医生应当意识到,对于克格利平丁和静静脉注射剂的超甲状腺素的疗效可能会被钝化,临床作用一般是适中,并且保持了HbL-最大剂量。

SGLT2 干扰器

SGLT2抑制剂(canagliflozin, empagliflozin, dapagliflozin, ertulflozin) 肾脏通过管状分泌而基本上没有改变。 超甲状腺素引起的增高加速了消毒,使血浆AUC减少约20-30%。 这会降低阻塞肾糖再吸收的功效。 在高甲状腺素中,药物还有一种抗肿瘤二尿分泌作用,在高甲状腺素中,体积状况可能已经因增高的不感性损失和心肌炎而受到影响。 结合会导致低血压、电解干扰(特别是低血压和高血压)和血清中微高血清化,急性肾损伤的风险较低,但因呕吐、腹泻或减少液体摄入而预发作分泌的病人中,不应经常建议进行调整,但应谨慎地监测肾功能和体积状况。 注:[FLT:此症状和高血压抗感应激素的肺素风险增加。

GLP ⁇ 1 受体激动剂

注射出GLP-1受体激动剂(利拉格卢特、去甲酸、去甲酸、去甲酸)是不受CYP代谢的活性剂,其清除主要通过蛋白质降解,对一些药剂而言,肾上腺外出。在超甲酸酶中,加速肾上腺清真能能缩短利拉格卢特酸的半衰期(约50%的肾上腺清真能),但对去甲酸酶的影响较小(主要是通过蛋白质解清除),更重要的是,GLP-1激动剂慢胃空出,这种作用被超甲酸性醇状态加速肠道加速部分抵消。净胃空出血率可能是中间的,钝化后腺糖低效。此外,GLP-1激动剂诱导的心率和自旋增高血球分泌物的心力作用可能具有添加作用。出于这些原因,建议在心律减高后进行近效监测,只有心律减高血压和耐受力。

锡亚佐利丁二醇(TZDs)

皮奥格利塔佐因CYP2C8和CYP3A4而代谢出产,在超甲状腺素中,酶诱导作用可以适度地提高它的清真度,有可能降低其胰岛素敏化效应。 然而,TZD的半衰期较长(皮奥格利塔佐因3-7小时,但活性代谢产物的半衰期会延长至16-24小时),因此临床影响可能比短效剂的活性影响要小。 不建议常规剂量调整,但应该增加甘油监测。 在超甲状腺素中,TZD的主要戒心力是流性保留 — 这些药物可能导致外周出血肿并增加心脏衰竭的风险。 超甲状腺素本身会增加心脏活性,从而预致分解。 因此,TZD在患有先发心脏病或严重胸肌中毒的患者中应当谨慎使用。

阿尔法-克卢克西达斯干扰器

碳糖和米格利托尔在小肠中局部作用来延迟碳水化合物的吸收。它们被吸收得很少(小于口服剂量的5%),因此,超甲状腺系统药物动力学变化在很大程度上无关紧要。然而,其效力取决于胃空和肠道过渡时间的延迟,两者在超甲状腺作用中都加速。 接触时间的减少可能会降低它们平整后葡萄糖峰的能力。 尽管如此,这些药剂常常被用作加成疗法,并且可以继续,而无需剂量调整,只要患者不会经历过过度的胃肠道副作用(充气,腹泻),而这种副作用可能因潜在的超运动而恶化。

临床管理战略

恢复多星主义:基础步骤

药物动力学扰动正常化的最有效策略是治疗高血压本身。 抗甲状腺素药物(methimazole, propylthiouracil),放射性碘萎缩或甲状腺切除术将逐渐降低T3/T4水平,降低GFR,肝酶活性,以及血浆蛋白浓度回到基线。 然而,转变并不是瞬间:肝酶可能需要3-6周才能降温,而肾功能在达到生化安眠症后2-4周内就会正常化。 在这一过渡期,糖尿病药物需求往往会恢复到先期止血素水平。 主动的战略是,一旦甲状腺功能测试开始改善,就开始将糖尿病剂量降低20-30%,而不是只等待症状。 每周的血液分泌物与糖尿病患者之间的沟通至关重要。

监测和剂量调整

在高血糖期,禁食和后葡萄糖靶点可能需要稍作放松(例如,将葡萄糖分小于180毫克/德克而不是小于140毫克/德克),以减少剂量猛烈向上挤出后出现低血糖的风险。对于口服药物,在自监测出血葡萄糖时,考虑从剂量范围下端开始,每3-5天一次,根据自监测出血葡萄糖的规律,每3-5天一次,开始先先发制人地检查甲状腺功能,然后,在自由T4和T3水平开始下降后,每日总剂量增加20-50%;在巴生和硼成分之间按比例分配增加。使用连续葡萄糖监测(CGM)是十分建议,因为它提供了葡萄糖分泌出血和缺血的实时数据。一旦开始,每2周一次甲状腺治疗,每2周一次检查一次,然后每2周将满足的药物分量减少5倍,每2周摄入血素,每2周持续4周,每两周摄入血素量为25倍。

协作护理和病人教育

患者教育是关键。患者需要了解他们的糖尿病药物需求是动态的,在葡萄糖监测的指导下,剂量的变化是预期的和安全的。他们应当每天记录葡萄糖读数、缺血和高血糖症状以及甲状腺药物的变化。 护理团队应当包括初级保健医生、内分泌学家、糖尿病教育家和药剂师。 统一护理计划,为超甲状腺病治疗及其解药规定剂量调整算法,可以防止错误。 正式的药物调节应当在每次糖尿病检查时进行,并且应当建议患者携带一份当前剂量清单和最近的甲状腺功能结果。

怀孕的特殊考虑

妊娠期的多甲状腺素病最常由格雷夫斯病所引起,需要小心管理以避免产妇和胎儿并发症。 妊娠期糖尿病(子宫或先发性)增加了复杂性,因为高甲状腺素的药理动能变化与GFR和发病量的与怀孕有关的增量相结合。 甲状腺素和胰岛素是主治药物;由于胎盘转移和新生儿缺血的风险,一般避免了硫化腺素。 在患有多甲状腺素病的怀孕患者中,胰岛素要求可能比安眠孕妇高30-50%,并且需要频繁的剂量调整(每周或更长时间 ) 。 甲状腺素是第二和第三季中最受偏好但与胎儿缺陷有关的药物;在需要时,头三季中使用丙状腺素。 糖尿病和产科队伍必须密切协调,在避免孕产妇甲状腺风暴或胎儿低血栓症的同时,维持葡萄糖靶子的生长。

结论

超甲状腺素对几乎每类糖尿病药物的药效都产生了深刻的多层次影响。 加速代谢(特别是CYP2C9和CYP3A4诱导 ) 、 强化肾清、改变蛋白结合、胃肠道高活性等多种药剂的功效降低,通常需要20-50%的剂量增加。 相反,当安非他明恢复后,这些变化必须按比例减少,以防止低血糖症。 积极主动的管理 — — 眼下葡萄糖监测、先发制人剂量乳化以及糖尿病和甲状腺专家之间的密切合作 — — 即使在代谢通量这一时期也能保持甘化控制。 通过了解每个药物类别的具体药效改变,临床医生可以预测变化,避免治疗失败,并确保病人的安全。

外部资源: