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自动免疫甲状腺病、艾迪生病和糖尿病之间的隐藏联系

免疫系统是现代医学中最复杂、最经常重叠的疾病。 当人体免疫系统误袭自身组织时,后果可能是系统性的 — — 其后果最清楚之处莫过于自体免疫甲状腺病、艾迪生病(主要肾上腺不足)和一等糖尿病之间的关系。 这三个疾病经常聚集在一起,由共同的遗传弱点和免疫障碍调节驱动。 理解它们之间的相互联系不仅仅是一项学术工作:它直接塑造了早期诊断、筛选规程和治疗策略,能够大大地改善病人的治疗结果。

文章超越了基本内容,探索了这些疾病的分子和临床联系,自体免疫多能性综合征的作用,以及患者和临床医生管理与多能自体免疫内分泌病有关的风险和现实的实际步骤.

自动免疫内分泌障碍三联体

甲状腺素病:桥本和坟墓

甲状腺素自体性疾病是最常见的器官自体性疾病。 存在两种主要形式。 桥本的甲状腺炎(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)导致甲状腺组织被逐渐摧毁,导致甲状腺分泌。 患者经常出现疲劳、体重增高、冷不耐受、便秘、抑郁和可看得到的甲状腺出血。 格雷夫斯的疾病 相比之下,刺激甲状腺出血,通过甲状腺出血性免疫球素产生过量激素。 症状包括体重减退、不耐热、发作、颤、焦虑和外眼出血(发作)。

这两种变体都由T-淋巴细胞渗透和自体抗体-抗甲状腺过氧酯(TPO)和桥本抗体;TSH-受体抗体在Graves的感染率是男性的5倍,发作时间一般在30至50岁之间,全球自体免疫甲状腺病的流行率估计为5-10%,成为最常见的器官自体免疫障碍。

艾迪森疾病(初级肾上腺素不足)

艾迪生的疾病是肾上腺皮质自发性破坏造成的,导致皮质溶液和高血清酮生产不足。 尽管感染率较低,大约十万分之一的人感染了这种疾病,但如果不诊断,这种疾病也会带来严重的风险。 经典症状包括累进性疲劳、高血压(特别是皮肤折痕、伤疤和口香糖 ) 、 低血压、食盐渴望和胃肠道紊乱。 “ 爱生危机”是一种医疗紧急情况,其特点是严重下垂、休克和电解质失衡。

22世纪以来,印度的疾病率一直保持在1 % 。 发达国家的大约60-70%的亚的斯亚贝巴病由自体免疫产生。 其余的病例都是由感染(如肺结核 ) 、 元静脉疾病或出血引起的。 重要的是,自体免疫的亚的斯亚贝巴病很少在隔离状态下出现;它常常是更广泛的自体免疫多分泌综合征的一部分。

1型糖尿病

1型糖尿病(T1D)是一种自发性免疫疾病,免疫系统会破坏胰岛素生成的β细胞,导致绝对胰岛素缺乏,高血糖并依赖外出胰岛素生存. Onset常在童年或幼年成年,尽管在任何年龄都可能发生. 症状包括多产性,多食性,体重减少和视力模糊,有时会逐渐发展到糖尿病克托亚氏症.

T1D的标志是存在抗胰腺抗原的自体:岛细胞抗体(ICA )、胰岛自体抗体(IAA )、谷氨酸去碳酰酶抗体(GADA ) 等。 遗传易感性与HLA二级基因,特别是HLA-DR3和HLA-DR4. T1D占了所有糖尿病病例的5-10%左右,但其流行率正在全球上升。

共有遗传和免疫机制

将自体免疫甲状腺疾病、艾迪生病和T1D的组合并非偶然。 广泛的研究已经确定了几种共同的遗传地和免疫途径,这些途径使个人容易患上多起自体免疫内分泌病。

HLA 基因:主要可感知性 Locus

人类在染色体6上的白细胞抗原(HLA)区域含有编码免疫识别所必需蛋白质的基因,某些HLA同分泌物与所有三种条件密切相关。例如,HLA−DR3和HLA−DR4]与T1D、格雷斯病和艾迪生病有关。HLA−DQ2和HLA−DQ8也带来了风险。这些分子的自抗原被呈现给T−细胞,从而将平衡推向自免疫。

非 HLA 悬疑基因

除了高低低低低低,其他几种基因也造成了共同的风险:

  • 细胞细胞活化的调节力是T-细胞活化的负作用。 CTLA-4中的多态性与格雷夫斯的疾病、桥本和T1D有关。
  • PTPN22(蛋白质 ⁇ 磷酸酶非 ⁇ 受体型22)编码了一种淋巴 ⁇ 特有磷酸酶. 一种常见的变体(R620W)增加了T1D,Graves和Addison的风险.
  • FOXP3突变引起IPEX综合征(免疫障碍,多分泌性心律,肠道病,XQ-链接),凸显了调节T-细胞在防止多系统自发免疫方面的作用.

这些遗传重叠解释了为何一个自体免疫内分泌性病的患者有显著的增生风险。 家庭聚居有很好的文献记录,例如,与T1D结合的亲缘亲缘亲缘关系使得自体免疫甲状腺炎和艾迪生的发病率上升。

免疫调节和“自动免疫接合点”

仅仅遗传易感性是不够的;人们认为,环境触发因素——感染、压力、微生体变化、维生素D缺乏——会引发免疫耐受性丧失。 一旦耐受力破裂,T-细胞和B-细胞的连锁活化针对多个组织,特别是甲状腺、肾上腺皮质和胰腺β细胞,因为这些组织表达出常见的自体抗原或特别容易受到免疫性-被补救的攻击。

一个令人感兴趣的假设是肾上腺皮质和甲状腺软体细胞具有某些血清或酶途径,抗体和T-细胞克隆之间的交叉反应有助于多腺体的参与。 “共享的外观”的概念虽然仍在调查之中,但为临床观察提供了分子解释。

自主免疫多分泌综合征(APS)

多种自体免疫内分泌疾病同时或相继发生,正式分类为自体免疫多分泌综合征(APS). 了解这些综合征对于临床医生预测和筛选相关情况至关重要.

APS 第1型(Automune 多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能多功能

APS ⁇ 1是一种罕见的由突变引起的单一致病性障碍,存在于AIRE基因(自体调节器 ) 。 它通常出现在童年时期,包括一个经典的三元体:慢性肌肉皮质开胃炎、低血压和艾迪生病。 额外的成分可能包括自体免疫甲状腺炎、一型糖尿病、肝炎和外皮性收缩。 缺乏人工呼吸机能降低中心耐受性,使自体细胞能逃入边缘。 这种综合症需要终生的多学科护理。

APS 第2型(施密特综合症)

APS ⁇ 2比APS ⁇ 1更常见,而且多发性强。 其特征在于艾迪森病与自体免疫甲状腺疾病和/或一型糖尿病并存。 其它自体免疫疾病(如:维蒂利戈、恶性贫血、环球病、高血压)也可能存在。 与APS ⁇ 1、APS ⁇ 2不同,它并不具有慢性的直肠炎或低血压性。 顶部通常在成年期(30-50年),而且对妇女的影响更频繁。 最常见的介绍是患有自体免疫甲状腺疾病的病人,他们后来发展出自体免疫甲状腺疾病或T1D。

APS 类型 3

APS ⁇ 3的特点是,甲状腺自体免疫疾病与另一种自体免疫疾病(如1型糖尿病、恶性贫血或Vitiligo)同时存在,但不会肾上腺不足。 这一区别很重要:APS ⁇ 3的患者没有艾迪生的,但是他们发展到APS ⁇ 2的风险与普通人群相比更高了。

发现这些综合症可以进行有针对性的筛查。 比如,新诊断出桥本和紫外线的病人,应当被评估其他自体免疫内分泌病症,包括肾上腺不足。

临床影响:诊断和筛查

甲状腺自体免疫障碍、艾迪森病和糖尿病的相互关联性对临床实践有着直接影响。 推迟诊断第二个自体免疫疾病会导致严重的发病 — — 最显著的是,在未诊断出艾迪森病人中,甲状腺激素被替换可能引发的亚的斯亚贝巴危机。

筛选建议

  • 患有自体免疫甲状腺疾病的患者:[ 对肾上腺功能不足的迹象(发作,高皮通缩,低血压,下丘脑,高血症)进行定期评估是谨慎的. 甲状腺自体抗体很常见,但筛查糖尿病(发作葡萄糖,HbA1c)和丙状腺病也是合理的,特别是如果出现这些症状的症状.
  • 1型糖尿病患者: 大约20-30%的T1D患者会发展出自体免疫甲状腺疾病,最常见的是桥本。 美国糖尿病协会在诊断后不久就建议每年进行TSH和TPO抗体筛查。 如果出现无法解释的下垂、食盐渴望或高血压,那么就应当考虑对Addison的筛查。
  • 患有艾迪生疾病的病人: 因为艾迪生经常是APS的一部分,因此,在诊断时和之后应定期对甲状腺疾病(TSH、TPO、胸腺球菌抗体)、1型糖尿病(脂肪葡萄糖、HbA1c、岛体自抗体)和其他自体免疫疾病(贫血、紫外症、丙型疾病)进行全面的筛查。

诊断测试

确定Addison的抗体需要做一个共振刺激测试:在刺激后血清皮质溶液低于18微克/分升(500纳克/升)是诊断。 初级肾上腺缺血症中,血清ACTH水平升高。 对于自体免疫性甲状腺疾病,血清TSH,自由T4,TPO抗体是主要的抗体。 在胰腺自体抗体存在的情况下,1型糖尿病通过高血糖(Fasting QQ126 mg/dL,HbA1c →%6.5%,或随机XQ200 mg/dL)诊断出。

治疗方法:平衡多种自动免疫条件

管理有两到三个自体免疫内分泌病症的病人需要谨慎协调,以避免不良的相互作用.

取代荷尔蒙

  • 肾上腺素(levothyroxine) 用于甲状腺素的低血糖。 重要的是,在未经治疗的艾迪生患者身上开始甲状腺激素会导致肾上腺危机,因为代谢需求的增长超过了肾上腺素生产皮质醇的能力。 因此,在怀疑艾迪生时,肾上腺素评估必须先于甲状腺素治疗。
  • 葡萄糖(氢可酮或先天酮),有时 给艾迪生的葡萄糖(Fludrocortisone)[。 在生病、受伤或手术(打霜)时,剂量必须增加。
  • 高血糖控制可以减少微血管并发症,但增加低血糖的风险,特别是如果患者皮质醇缺乏症被非最佳地取代(cortisol是一种反调节激素 ) 。

免疫抑制和疾病

直接抑制潜在的自体免疫过程很少会尝试针对这些内分泌病。 因为既定的器官损伤是无法逆转的。 然而,在格雷夫斯的疾病中,抗甲状腺素药物(methimazole,popylthiouracil)可以阻断激素合成,而β-阻塞剂则能控制症状。 免疫抑制剂(如rituximab)在目前阶段是调查性的。 在T1D中,抗肿瘤等免疫外分泌物(teplizumab ( 抗CD3单克隆抗体)被批准用于延迟高危个体的发病,但它们尚不是既定疾病的标准。

APS的特殊考虑

APS ⁇ 2或APS ⁇ 3的患者不仅需要终生监测经典三体,还需要监测其他自体免疫状况,如恶性贫血(组分维生素B12水平,检查内在因子抗体),阴道疾病(血清学)和淋病衰竭。 建议对肺炎球菌、流感和COVID ⁇ 19进行疫苗接种,特别是如果患者服用慢性类固醇。

生活方式和管理战略

除了药理治疗,生活方式的改变可以帮助调节免疫系统并减少症状:

  • 压力管理: 慢性心理压力在健康人群中会提升皮质醇,但会因肾上腺不足而使患者不稳定。 思维、瑜伽和适当的睡眠是有好处的。
  • 营养: 营养平衡的饮食能支持整体健康。T1D患者必须仔细计算碳水化合物。对于患有丙烯病的患者,必须进行无偏重饮食。碘摄入量应该足够,但甲状腺自免疫性不过分。
  • 锻炼: 正常的体育活动能提高胰岛素的敏感性、心血管健身和情绪。 但是,患有艾迪生症的病人必须确保足够的前排血腺素覆盖,以防止低血糖和出血动力不稳定。
  • 监测: 自我监测血糖(用于T1D),定期进行甲状腺功能测试,以及意识到肾上腺危机警告信号(腹痛,呕吐,混乱,低血压)是不可或缺的,患者应携带一个医疗警报手镯,列出其诊断和药物(包括类固醇剂量).

新兴研究和未来方向

遗传学和免疫学的进步继续完善我们对自体免疫多功能性疾病的认识。 基因组全结合研究发现了数十种风险loci,有些在不同的条件下共享,其他独特的。 这种知识最终可以进行风险检测 — — 病人的遗传特征决定了如何频繁地测试是否发展出更多的自体免疫疾病。

免疫疗法试验正在探索如何诱导特定自体抗原的耐受性。 比如,最近“ONSet T1D”中的GAD-alum注射表明β-细胞功能得到适度保存。 在Addison的治疗中,自体调节T-细胞疗法正在接受调查。 尽管这些方法仍然具有实验性,但它们有防止多腺体参与的阶梯性。

与此同时,主要内分泌社会的临床指南越来越强调对患有一种自体内分泌性内分泌性病的病人进行定期、终身监测的必要性。 欧洲内分泌学学会[ 发表了关于APS诊断和治疗的共识声明,美国甲状腺协会[ 提供了病人在自体内分泌共存条件下的治疗资源。

结论

甲状腺自失能障碍、艾迪生疾病和一等糖尿病都不仅仅是一种巧合。 它们受到共同遗传根系、免疫机制重叠以及作为自体免疫多分泌综合征的一部分而共同发生的倾向的束缚。 对临床医生来说,认识到这些联系可以进行主动的筛查,从而预防危及生命的危机,改善长期生活质量。 对病人来说,理解这种联系可以使他们倡导全面护理 — — 不仅为了已知的状况,而且为了他人早期的征兆。 随着研究的加快,希望有一天我们能够在到达肾上腺、甲状腺或胰腺素目标之前拦截自体免疫级联。

为了进一步阅读自体免疫多分泌综合征临床管理,国家糖尿病和消化和肾病研究所提供详细资源,美国糖尿病协会[就1型糖尿病中相关的自体免疫状况的筛查提供指导。