病毒内病毒与一型糖尿病的Onset之间的关系

多数肠道病毒感染是无症状的,或者只产生轻度症状,如发烧、疾病和轻度呼吸道或肠胃不适等。 然而,某些血清型可引发更严重的疾病,包括手、脚和口部疾病、病毒性脑膜炎、心肌炎、心肌炎和急性软性肌炎。 因为这些病毒在成年时无处不在,几乎会感染所有儿童,因此它们在引发慢性自失能疾病(如一型糖尿病)方面的潜在作用对公共健康具有重大意义。

糖尿病中复制的肠道病毒血清类型

并非所有的肠道病毒似乎都与一型糖尿病有同等的联系. 大部分研究都集中在了coxsackievius B组,特别是CVB1,CVB3,CVB4,和CVB5. 这些血清型表现出了胰腺组织的特殊性突起性,并且被新诊断出为一型糖尿病患者的胰腺中检测出. 肠道病毒 A71和某些回声病毒也与Islet自免疫性有关,但对于B组的克氏菌来说,证据最强.

1型糖尿病:简要概述

1型糖尿病是一种自体免疫障碍,其特点是在兰格汉斯胰岛素的胰岛素细胞有选择地被破坏,这种破坏导致绝对胰岛素缺乏,需要终生的外出胰岛素疗法。这种疾病通常在童年或青少年时期出现,尽管成人-肿瘤病例日益被承认。主要由人类白细胞抗原(HLA)二级基因赋予的遗传易感性对于疾病发育是必要的,但不足以满足。 相同的双胞胎的和谐率只有30%到50%左右,这表明环境因素也是必不可少的。

免疫自体过程通常在临床症状出现前数个月至数年开始。在这前临床阶段,抗胰岛素的自体抗体、谷氨酸脱羧酶(GAD65)、与胰岛瘤有关的抗原-2(IA-2)和锌运输器8(ZnT8)都出现在血液中。 这些自体抗体中有两个或两个以上强烈预测了临床糖尿病的出现。问题在于,什么因素触发了这种自体抗体级联在基因易感个体中的发生。病毒感染,特别是肠道病毒,已经出现为主要候选者。

将内病毒与 1 型糖尿病联系起来的证据

肠道病毒可能导致一型糖尿病的假说并不新鲜。 20世纪60年代早期的病例报告描述了在经历了克萨克病毒感染后不久发育出糖尿病的儿童。 从那时起,从流行病学研究、病毒检测检测、动物模型和人类病理学样本中积累了大量的研究。

流行病学研究

多项研究发现,与相应的控制相比,后来发展出岛自体抗体或进入临床1型糖尿病的儿童的肠道病毒感染频率较高,对20多起病例控制研究的元分析显示,糖尿病和非糖尿病患者肠道病毒感染的概率率在统计学上约为3比4,当感染发生在幼儿期时,这种感染尤其严重,而免疫系统发展和容忍性建立的关键时期。

预测性出生组群研究,如芬兰一型糖尿病预测和预防研究以及青年糖尿病免疫研究,都跟踪了从婴儿到青春期的儿童,这些研究发现,在发现岛体自体抗体之前,在凳子或血液样本中发现的肠道病毒感染往往要数到数周的时间,时间关系支持一种因果关系,而不仅仅是巧合。

发现活性RNA在胰腺组织

最为直接的证据或许来自器官捐献者用一型糖尿病对胰腺组织的研究。 利用RT-PCR和原地杂交等高度敏感的技术,一些研究小组在糖尿病患者的口腔中检测出肠道病毒RNA,其频率明显高于非口腔控制。病毒RNA被定位到β细胞本身,其存在与炎症和β细胞应激症状相关。 一些研究还检测出肠道病毒蛋白,表明病毒活性复制。

虽然并非所有研究都取得了正结果,但总体模式是一致的:一型糖尿病患者的子集显示,肠道病毒在其胰腺内具有持久性。 这种持久性可能会驱使慢性低级炎症反应,并会逐渐地侵蚀β-细胞质量。

动物模型

使用某些克氏菌B型血清病毒对鼠类的可感染性病毒株进行接种,可以诱发一种糖尿病等综合症,其特征是高血糖、胰腺炎和β细胞破坏。 这些模型使研究人员能够解剖病毒引起的自免疫性所基于的分子机制。 例如,克氏菌B4已被证明直接感染了β细胞,导致胰岛素分泌受损和细胞死亡。 在一些鼠类模型中,感染引发了一种交叉反应的免疫反应,既针对病毒抗原,也针对β细胞的自抗原,这种现象被称为分子模仿。

病毒诱发的Beta-Cell损害机制

肠道病毒如何触发或加速一型糖尿病? 答案可能涉及多种相互关联的机制,这些机制因病毒菌株、宿主遗传和接触时间而异。

β细胞直接病毒感染

病毒通过细胞表面的特定受体,尤其是可感染的克萨克病毒和亚甲病毒受体(CAR)和衰减加速因子(DAF),病毒一旦进入,就会复制,引起细胞压力,胰岛素合成受损,并最终引起细胞分解。 即使是次甲酸性感染水平也会通过改变基因表达并引发内质分泌回肠应激而破坏β细胞的功能。 如果通过直接病毒分解而摧毁足够数量的β细胞,那么临床糖尿病可能会在不产生显著自体免疫成分的情况下出现。 但是,在许多情况下,这种损伤似乎可以免疫。

自动激活 T 单元格的旁观者激活

当肠道病毒感染胰腺时,产生的炎症会使免疫细胞进入现场. 激活T细胞,宏phages,和腺细胞释放细胞基,如干涉-α和肿瘤坏死因子-α. 这种炎症环境可以激活以前休眠的自反应T细胞. 这些T细胞然后针对β细胞,识别出自受损细胞释放出自抗原,并促使免疫破坏进一步. 这种旁观者激活机制并不要求病毒与β细胞抗原分享分子相似性.

分子模拟

一个更具体的机制涉及病毒蛋白与β细胞自抗原之间的交叉反应. 例如,Coxsackievius B的P2-C蛋白与谷氨酸脱碳酶(GAD65)共享序列同分,后者是一型糖尿病中的一种主要的自抗原. T细胞或抗病毒蛋白产生的抗体可能会错误地识别β细胞上的GAD65,导致自体免疫攻击. 分子模仿的证据在人类研究和动物模型中都有发现,尽管其相对旁观者激活作用仍有争议.

干预和自动豁免的介绍

β细胞的肠道病毒感染引发了强的先天免疫反应,包括产生I型干扰素. 干扰素虽然对抗病毒防御至关重要,但它们也促进了自反应淋巴细胞活化,并提升了乙细胞上HLA类I分子的表达. 增加HLA表达使β细胞更能被细胞毒性T细胞所见,增加了自体免疫破坏的风险. 研究1型糖尿病患者的胰腺组织显示特征干扰素特征,提示了在地产地内持续抗病毒反应.

遗传可感性和可见相互作用

并非所有感染了肠道病毒的人都会发展出一型糖尿病。 遗传背景在决定病毒感染是否触发自体免疫或是否无后果地清除方面起着关键作用。 最大的遗传风险因素存在于HLA区域,特别是HLA-DR3和HLA-DR4 hoplotype。 这些分子向T细胞呈现抗原,而特定的HLA变体在呈现病毒性肽或自体肽时可能更有效率,从而引发了交叉反应。

非HLA基因也有所贡献. 与先天免疫有关的基因的多态性影响抗病毒反应的强度和质量,如[IFIH1 (编码病毒RNA传感器MDA5]和TLR3 ](一种类似收费的受体,承认病毒双弦RNA),赋予较弱的干涉器反应可能使病毒在宿主体内持续时间更长,增加自体免疫诱发的机会. 反之,过于强烈的反应可能会造成过度的组织损伤和炎症.

对预防和治疗的影响

越来越多的证据表明肠道病毒与一型糖尿病有关,为干预开辟了几条有希望的渠道。 如果因果关系得到证实,预防触发感染理论上可以降低糖尿病发病率。 即便部分预防,由于胰岛素依赖和糖尿病并发症的终身负担,也会给公众带来巨大的健康好处。

抗病毒疫苗

一种针对与一型糖尿病最密切相关的肠道病毒血清型的疫苗可能是一种有力的预防工具。 几种用于B型肠道病毒的候选疫苗处于临床前和早期临床开发阶段。 有效的疫苗需要覆盖多种血清型,以提供广泛的保护。 鉴于肠道病毒感染主要发生在幼儿期,理想的疫苗将在婴儿期接种,使之与现有的儿童免疫计划相适应。

挑战依然存在:林业发展局和其他监管机构需要强有力的安全和有效性数据,包括疫苗不会无意中增加自发性免疫疾病风险的证据。 然而,脊髓灰质炎疫苗的先例表明,肠道病毒疫苗是可行的,能够大幅减轻疾病负担。

抗病毒治疗

对于已经接触过肠道病毒并表现出早期异体自免疫症状的儿童来说,抗病毒药物可能有助于保存β细胞功能. 直接作用的抗病毒药物如盖子素约束抑制剂(如:通心肌)和活体抑制剂正在被调查中,尽管还没有一种药物被批准用于人类的肠道病毒感染. 早期治疗理论上可以消除胰腺中持久的病毒库并阻止自体免疫过程被不可逆转地控制.

临床试验在1型糖尿病高危人群中检测抗病毒药剂的工作尚处于初期阶段。 此类研究需要仔细监测自体抗体状况、代谢标记以及多年后续的临床结果,使其在后勤上具有挑战性,但必不可少。

影响影响的方法

另一种或补充性战略是调节免疫反应,以防止病毒引起的自发性免疫,同时不损害抗病毒免疫力。 例如,阻止I型干扰信号或抑制特定亲炎途径,既可以降低β细胞被破坏的风险,又可以允许病毒清除。 包括teplizumab(一种抗CD3)在内的几种免疫活性剂在高风险个体中都显示出了推迟一型糖尿病发作的希望,尽管这些治疗针对的是自发性免疫反应,而不是触发感染。

采取包括抗病毒疗法和免疫调制在内的综合方法,可以特别有效,既能解决煽动触发因素,又能解决下游自体免疫级联问题。

未来的研究方向

哪些肠道病毒血清型最容易引起糖尿病? 相对于年龄和其他环境接触而言,感染的时间是否重要? 一些儿童是否在遗传上倾向于持续肠道病毒感染,在免疫发展之前我们能否识别它们? 需要大规模的未来研究,并使用频繁的病毒取样和敏感的分子检测方法来澄清这些问题。

疾控中心提供有关肠道病毒传播和疾病负担的详细信息. 了解这些病毒在不同人群中的生态,将有助于完善预防战略.

器官捐赠网络的进步使胰脏组织更容易用于研究,诸如糖尿病胰脏器官捐赠者网络等合作倡议为研究病毒在糖尿病发病中的作用提供了宝贵的样本。 在Diabetologia 中发表的一份全面审查摘要总结了将肠道病毒与一型糖尿病联系起来的证据并突出知识差距。

开发出人类肠道病毒疫苗仍然是高度优先事项。临床实验.gov列举了几项正在进行的研究,调查抗病毒剂和肠道病毒疾病的疫苗[。 随着这些试验的进展,研究人员希望将研究结果转化为临床实践。

国家糖尿病和消化和肾病研究所(NIDDK)提供了1型糖尿病病理学和研究重点的详尽背景. 将病毒学与免疫学和遗传学相结合,对于解开这种疾病的复杂因果关系至关重要.

结论

肠道病毒与一型糖尿病之间的关系是了解自体免疫疾病环境触发因素最有希望的线索之一。 来自流行病学、病理学、分子生物学和动物模型的聚合证据支持了以下假设:肠道病毒感染,特别是可口可乐病毒B血清型,可以引发或加速基因易感个体的β细胞破坏。 多种机制可能促进,包括直接病毒细胞毒性、旁观免疫活化、分子模仿和干涉素驱动的自体免疫。

如果肠道病毒的因果关系得到证实,那么公共卫生的影响将很大。 早期使用安全有效的肠道病毒疫苗可以防止1型糖尿病患者的比例,而抗病毒疗法和免疫调节药物可能会减缓那些已经发展出自体免疫能力的人的进步。 持续的研究投资、合作组织共享网络和精心设计的临床试验对于将这些科学见解转化为受1型糖尿病影响的患者和家庭的实际利益至关重要。

证据基础足够强大,需要采取紧急行动。 前进的道路要求多学科的努力将病毒学家、免疫学家、内分泌学家和流行病学家联合起来,共同完成一项减轻这一具有挑战性的疾病负担的任务。