最近的研究表明,病毒性免疫可以对1型糖尿病的发病风险产生影响。 免疫系统错误地攻击并摧毁胰腺中胰岛素生成的β细胞时,这种自发性免疫状况就发生了。 没有胰岛素,血液中无法正确调节血糖水平,导致严重的健康并发症。 了解病毒、免疫和糖尿病风险之间的联系对科学家和医护人员都至关重要,因为它可以为预防和早期干预开辟出新的途径。 尽管精确的机制仍在调查之中,但越来越多的证据表明,遗传易感性、环境触发因素和免疫反应之间的相互作用远比以前所理解的要细微。

了解 1 型糖尿病及其触发器

1型糖尿病(T1D)占全世界所有糖尿病病例的5-10%左右,是儿童和青少年中最常见的慢性自体免疫疾病之一。 与通常与生活方式因素相联的2型糖尿病不同,T1D主要是在临床症状出现前数年开始的自体免疫过程驱动的。 了解启动这一过程的原因是当前研究的主要焦点。

自动免疫机制

在1型糖尿病中,免疫系统产生自体抗体来对抗胰岛素,谷氨酸脱羧酶(GAD),胰岛素瘤相关蛋白2(IA-2),以及锌运输器8(ZnT8)[. 这些自体抗体的存在表明,这些自体抗体有很高的进取风险,自体免疫攻击被认为是在病毒或其他环境侮辱导致免疫系统误认β-细胞蛋白为外体时所引发的,引发了导致β-细胞被破坏的级联.

遗传倾向

遗传因素在T1D风险中起重要作用,而人类在6号染色体上所出现的白细胞抗原(HLA)区域是最重要的遗传决定因素[. 特定的HLA第二类杂质(如DR3-DQ2和DR4-DQ8)可以增加易发性,而其他(如DR15-DQ6)似乎具有保护性,但是,光是遗传因素无法解释T1D-环境触发物的发病率上升显然需要启动基因受污染个人的自发免疫攻击。

环境触发器

引发T1D时涉及若干环境因素,包括病毒感染、饮食成分(如早于接触牛奶或口吃)、维生素D缺乏和肠道微生[ 变化,其中,病毒感染——特别是肠道病毒——因其感染胰细胞和调节免疫反应的能力而得到最重视,了解这些触发因素对于评估接种如何减少或加剧风险至关重要。

病毒感染在启动第1型糖尿病中的作用

病毒感染长期以来一直被怀疑是自发免疫疾病的诱发因素。 在T1D方面,几十年来,在流行病学研究和实验室实验的支持下,将特定病毒与疾病发病联系起来的证据已经积累了。

肠道病毒和其他罪状

肠道病毒,特别是口腔外科病毒B(CVB),是T1D发展最一贯的关联[,这些病毒可以在培养过程中直接感染胰腺β细胞,在最近感染T1D的个人胰腺中检测出病毒RNA. 其他已经调查过的病毒包括细胞细胞病毒(CMV),风疹病毒(Rubella virus),轮状病毒(rota virus)和Epstein-Barr病毒(EBV). 一些研究显示,感染的时间和强度可能是关键的——幼儿期感染,特别是在生命的第一年,可能特别重要.

分子模拟和旁观者激活

提出了两种主要机制来解释病毒如何触发自体免疫. 当病毒蛋白与β-细胞蛋白在结构上具有相似性,导致免疫细胞对病毒进行反活性反应时,分子模仿发生[. 例如,coxsackie病毒B4的P2-C蛋白质中的一种序列与β细胞中的GAD65蛋白具有同源性. 活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

流行病学证据

大型的出生群体研究,如芬兰的第1类糖尿病预测和预防研究,跟踪儿童出生后,监测其病毒感染和免疫发展,这些研究提供了最有力的证据,说明肠道病毒感染——特别是反复或持续的感染——增加了发展岛体自体抗体的风险,DIPP研究发现,1岁前感染肠道病毒的儿童患T1D-相关自体抗体的风险要高得多,特别是如果他们携带高危险HLA基因型。

疫苗如何改变糖尿病的风险

病毒感染与T1D之间有强烈的关联,因此,人们可以问一问预防这些感染的疫苗能否降低糖尿病风险。 与此同时,人们也担心疫苗本身通过刺激免疫系统是否会无意中触发易感染者的自体免疫。

保护性假设

最直接的假设是,对已知触发T1D的病毒的疫苗可以通过预防发作感染来降低糖尿病的风险。 例如,如果coxsackievius B是主要的触发因素,CVB疫苗就有可能防止T1D病例。 同样,在一些研究中,对转子病毒的接种也与T1D风险的降低有关,可能通过预防影响免疫调节的肠道感染。 疫苗可以保护自发性免疫疾病的想法并不是新的——麻疹、腮腺炎和风疹(MMMR)疫苗不仅可以预防感染,而且可以防止这些疾病引起的自发性免疫并发症,如风疹后自发性血球球质炎。

理论风险

某些研究者推测疫苗理论上可能通过分子模仿、旁观者活化或免疫障碍调节引发自免疫[。例如,如果疫苗中含有一种与β-细胞抗原相近的蛋白质,那么在理论上它可以使免疫系统成为攻击胰腺的先兆。 疫苗中用于增强免疫反应的助推剂也被认为是潜在的触发因素。 然而,这些担忧在很大程度上仍然是理论上的,并且[ 覆盖了数十年疫苗安全监测的证据表明常规疫苗与T1D之间没有因果关系。 大量基于人口的研究一直发现,与未接种疫苗的儿童相比,接种疫苗的儿童患自发性免疫疾病的风险没有增加。

目前临床证据和安全数据

现有证据绝大多数都支持有关T1D风险的疫苗的安全性。 多种大型组群研究和系统审查发现,儿童接种疫苗(包括MMR、DTAP、IPV、Hib、乙肝和轮状病毒疫苗)与1型糖尿病的研制之间没有任何联系。 事实上,一些研究表明,保护效果不大。 例如,在 的JAMA儿科 中发表的2018年研究报告发现,接受轮状病毒疫苗的儿童患T1D的风险比未接种儿童低30-40%。 同样,Cochrane协作组织的一项系统审查得出结论,目前的证据不能支持疫苗与自发性免疫疾病之间的任何联系。

重要的是,必须对照已知的疫苗接种的好处来权衡理论风险. 疫苗防止可能导致住院、死亡和长期并发症的严重病毒感染,包括可能增加T1D的风险。 避免基于对免疫能力缺乏根据的恐惧而接种疫苗,会让个人易受病毒触发的伤害,从而增加糖尿病风险。

主要研究和调查结果

几项具有里程碑意义的研究决定了我们对疫苗接种与T1D风险之间关系的理解,这些研究为临床建议和公共卫生政策奠定了坚实的基础。

芬兰第1型糖尿病的预测和预防研究

DIPP研究是对T1D风险因素进行最大和最全面的预期研究之一,它跟踪了成千上万儿童从出生起就患有高危险HLA基因型,监测其病毒感染、自体发育和进入临床糖尿病的情况,DIPP研究的数据表明,肠道病毒感染与增加免疫风险有关,但也表明,儿童常规疫苗接种——包括MMR、DTAP和小儿麻痹症疫苗——与增加的风险无关。

最近的元分析

多项研究的元分析汇集了数据,对疫苗接种与T1D之间的联系进行了全面评估。 在Diabetes Care[ 中发表的2020元分析包括12个组群研究,发现 任何儿童疫苗与T1D[的研制之间没有重大关联。2022年在Vaccine中发表的另一项元分析具体审查了轮状病毒疫苗接种,发现接种疫苗的儿童的T1D发病率有显著下降,概率比例约为0.65。这些结论提供了有力证据,表明数据没有支持疫苗引起的自发性问题。

有关免疫性疾病疫苗的安全性和有效性的进一步阅读,CDC 1型糖尿病网页提供了全面的信息,关于糖尿病的NIDDK资源提供了疾病机制的额外深度,关于疫苗特定安全数据,卫生组织疫苗安全网页解决了共同关切的问题。

未来的研究方向

尽管目前的证据支持疫苗的安全性,暗示潜在的保护效果,但很多方面还不清楚。 今后几年,我们可能要了解病毒和疫苗如何与遗传和免疫因素相互作用,从而影响T1D风险。

疫苗研制和预防糖尿病

研究的最令人兴奋的领域之一是研制专门预防T1D的疫苗,这些疫苗可以有几种方法发挥作用:第一,针对已知病毒触发器的疫苗——如Coxsackivius B疫苗——可以减少感染引起的糖尿病的发病率;CVB疫苗的早期临床试验正在进行,这些研究的结果将受到热心的观察;第二,已经研制出能防止临床糖尿病发展自体的治疗疫苗,可以用于已经研制出预防临床糖尿病的自体抗体的个人;若干这种疫苗正在临床开发。

个性化疫苗接种战略

随着我们对遗传风险因素的理解的改善,有可能为高风险T1D的个人制定个性化疫苗接种战略,例如,携带高危险HLA型疫苗的儿童可以优先接种防治肠道病毒或其他已知触发器的疫苗,或者说,某些个人可能受益于某些疫苗的延迟使用,以避免与免疫能力高的时期相配合,但是,在实施这些方法之前还需要进行更多的研究,任何个性化方法都必须与全民免疫的效益相平衡。

长期前景研究

长期研究从出生到成年跟踪儿童,对于澄清病毒、疫苗和T1D之间的关系至关重要。 这些研究应包括对病毒暴露、免疫反应、自体发育和临床结果的详细监测。 TEDDY(青年糖尿病的环境决定因素)研究是这种努力的极好例子,在美国和欧洲设有网站。TEDDY数据已经提供了对肠道病毒定时和T1D风险的重要见解,并且将继续跟进,以得出更明确的答案。

对公共卫生和临床实践的影响

当前的证据对医疗提供者、决策者和病人有重要影响。 了解病毒性疫苗接种和一型糖尿病之间的关系对于制定有效的预防战略和维护公众对免疫方案的信任至关重要。

接种疫苗建议

根据现有证据,所有例行儿童疫苗应按照标准时间表进行接种。没有证据表明,由于担心T1D风险,推迟或扣留疫苗。事实上,促进接种可能引发糖尿病的病毒疫苗有可能降低这种自体免疫疾病的发病率。 保健人员应将这些发现明确告知那些在家庭自体免疫疾病史上可能关注疫苗安全的父母。

监测和监视

疫苗安全和T1D发病率的监测是不可或缺的. 疫苗不良事件报告系统,如美国的疫苗不良事件报告系统,为检测罕见或出乎意料的不良事件提供了机制,此外,可以使用基于人口的糖尿病登记来监测T1D发病率的趋势并调查与疫苗接种方案的潜在联系,随着新的疫苗——如新出现的CVB疫苗——的引进,必须建立监测系统,以评估其对自发性疾病风险的长期影响。

教育病人和家庭

保健提供者应准备好与对疫苗和糖尿病风险有疑问的病人和家庭讨论证据. 主要信息包括:(1)病毒感染后研发T1D的风险远大于任何疫苗的理论风险;(2) 没有研究发现常规儿童疫苗和T1D之间的因果关系;(3) 一些疫苗可以通过预防感染实际上降低T1D风险. 提供清楚,准确,平衡的信息可以帮助解决疫苗的犹豫问题,并确保免疫覆盖率高.

结论

病毒性疫苗与一型糖尿病之间的关系是一个复杂而不断发展的研究领域,现有证据有力地支持了常规儿童疫苗的安全性,没有证据表明它们增加了研制T1D的风险。 相反,一些研究表明,针对某些病毒的疫苗——特别是轮状病毒和潜在的肠道病毒——可能具有保护作用。

随着研究的继续,我们对病毒感染和疫苗接种如何与遗传和环境因素相互作用以影响糖尿病风险的理解将加深。 正在进行的研究,包括开发肠道病毒疫苗和治疗耐受性疫苗,有望减轻全球一型糖尿病的负担。在此之前,保持高接种覆盖率仍然是预防传染病及其潜在自发性后果的最有效公共卫生战略之一。 医疗保健提供者应当随时了解新出现的研究,并继续根据既定准则推荐疫苗,同时通过循证信息解决患者所关切的问题。

关于1型糖尿病预防的最新研究的更多信息,NIDDK研究网页提供了权威更新,关于可用疫苗预防的疾病和自发免疫风险的更多信息,可查阅CDC疫苗网页[。